Поширені варіанти гена MC1R та швидкість прогресування хвороби Паркінсона

Опубліковано дослідження, у якому вивчали, чи можуть поширені варіанти гена MC1R зі зниженою функцією впливати на швидкість прогресування хвороби Паркінсона.

MC1R — рецептор меланокортину 1 типу, який бере участь у регуляції пігментації, окисного стресу та клітинних захисних механізмів. Варіанти зі втратою або зниженням функції MC1R трапляються більш ніж у 60 % людей європейського походження.

Як проводили дослідження

Це було поздовжнє когортне дослідження з періодом спостереження до 12 років.

У основній когорті проаналізували 809 пацієнтів із хворобою Паркінсона, для яких були доступні дані повногеномного секвенування:

• 505 були носіями варіантів MC1R зі зниженою функцією;
• 304 — не мали таких варіантів.

Основний аналіз проводили серед 383 пацієнтів зі спорадичною хворобою Паркінсона. Окремо оцінювали пацієнтів із генетичними формами захворювання, а також невелику групу з продромальними проявами.

Для перевірки результатів використали незалежну когорту з 587 пацієнтів, сформовану на основі даних трьох клінічних досліджень.

Основним показником була швидкість погіршення рухових функцій за частиною III шкали MDS-UPDRS, яка використовується для оцінки моторних проявів хвороби Паркінсона.

Дослідники враховували:

• вік на момент початку захворювання;
• стать;
• расову належність;
• початкову тяжкість моторних симптомів;
• дозу дофамінергічної терапії.

Окремо аналізували кількість копій варіанта MC1R та його функціональну значущість.

Основні результати

Серед пацієнтів зі спорадичною хворобою Паркінсона носії варіантів MC1R зі зниженою функцією мали приблизно на 30 % швидше моторне погіршення, ніж неносії.

Швидкість збільшення показника MDS-UPDRS III становила:

• 2,51 бала на рік у носіїв;
• 1,94 бала на рік у неносіїв.

Різниця становила 0,57 бала на рік; 95 % ДІ 0,16–0,98; p = 0,006.

Найбільш виражена різниця стосувалася:

• брадикінезії;
• порушень орофаціальної моторики.

Водночас статистично значущої різниці у швидкості прогресування тремору, ригідності, аксіальних симптомів не виявили.

Виявили дозозалежну асоціацію. У пацієнтів з однією копією варіанта MC1R моторне погіршення було приблизно на 27 % швидшим, ніж у неносіїв. У пацієнтів із двома копіями таких варіантів швидкість моторного погіршення була приблизно на 63 % вищою.

Це підтримує припущення, що ступінь зниження функції MC1R може бути пов’язаний зі швидкістю прогресування рухових симптомів.

У незалежній групі пацієнтів носії варіантів MC1R зі зниженою функцією мали приблизно на 50 % швидше моторне погіршення порівняно з неносіями. Різниця становила 1,37 бала MDS-UPDRS III на рік; 95 % ДІ 0,28–2,46; p = 0,01. Таким чином, основний результат вдалося відтворити в окремій популяції пацієнтів.

Що виявили на продромальній стадії

Окремо проаналізували 53 учасників із продромальними ознаками хвороби Паркінсона, зокрема розладом поведінки у фазі швидкого сну або зниженням нюху.

Серед них:

• 34 були носіями варіантів MC1R;
• 19 — неносіями.

Протягом спостереження клінічна хвороба Паркінсона розвинулася у 20 носіїв і лише у 3 неносіїв. Носійство варіантів MC1R було пов’язане з більш ніж чотириразовим підвищенням ризику переходу до клінічно діагностованої хвороби Паркінсона: HR 4,75; 95 % ДІ 1,48–15,27; p = 0,009.

MC1R бере участь не лише у визначенні пігментації шкіри та волосся, а й у регуляції антиоксидантних і клітинних захисних механізмів.

Зниження його функції може бути пов’язане зі:

• зменшенням антиоксидантної здатності;
• посиленням окисного стресу;
• змінами метаболізму меланіну;
• порушеннями регуляції запальної відповіді.

MC1R також експресується в дофамінергічних нейронах чорної субстанції — клітинах, які особливо уражаються при хворобі Паркінсона. Проте це залишається біологічним поясненням виявленої асоціації, а не доведеним причинним механізмом.

Чи впливали варіанти MC1R на інші прояви

Дослідники не виявили статистично значущих відмінностей між носіями й неносіями щодо низки інших показників, зокрема:

• когнітивних функцій;
• автономних симптомів;
• депресивних симптомів;
• сонливості;
• окремих нейровізуалізаційних показників.

Також на початку дослідження не було суттєвих відмінностей у низці біомаркерів спинномозкової рідини, включно з α-синуклеїном, тау-білком, амілоїдом β та нейрофіламентами.

Практичне значення

Результати свідчать, що поширені варіанти MC1R потенційно можуть допомогти виділити підгрупу пацієнтів із хворобою Паркінсона, у яких рухові симптоми прогресують швидше.

У перспективі генотипування MC1R може бути корисним для:

• прогностичної стратифікації;
• формування більш однорідних груп для клінічних досліджень;
• вивчення біологічних механізмів прогресування хвороби Паркінсона.

Однак наразі визначення MC1R не є стандартним клінічним прогностичним тестом при хворобі Паркінсона. 

ДЖЕРЕЛО: jamanetwork

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.