«Молекулярний перемикач», який сприяє оздоровленню кишечника — і який колоректальний рак використовує для поширення

Клітини, що вистилають кишечник, постійно оновлюються, оскільки щодня зазнають значного навантаження під час травлення. Це оновлення забезпечують стовбурові клітини кишечника, які можуть як підтримувати власну популяцію, так і утворювати різні типи спеціалізованих кишкових клітин.

Коли стовбурових клітин стає недостатньо через запалення, інфекцію або інше пошкодження, організм активує резервний механізм відновлення. Він дозволяє вже спеціалізованим клітинам тимчасово втрачати свою зрілу ідентичність і повертатися до стану, подібного до стовбурового. Завдяки цьому тканина може відновлюватися після ушкодження.

Однак клітини колоректального раку можуть використовувати цю саму біологічну програму для поширення в інші органи. Такий процес називається метастазуванням.

Дослідники з Меморіального онкологічного центру Слоуна Кеттерінга виявили білок ZFP36L2, який може діяти як молекулярний перемикач між реакцією клітини на пошкодження та її здатністю змінювати ідентичність для відновлення тканини. Результати дослідження, опублікованого в журналі Nature, можуть допомогти краще зрозуміти, як колоректальний рак поширюється та набуває стійкості до лікування.

Як ZFP36L2 допомагає клітинам відновлюватися

У нормальних умовах стовбурові клітини кишечника постійно утворюють спеціалізовані дочірні клітини, які вистилають кишкову стінку, беруть участь у всмоктуванні поживних речовин та виконують інші функції. У міру дозрівання цих клітин активність ZFP36L2 поступово знижується, що допомагає клітинам зберігати свою зрілу ідентичність.

Після пошкодження тканини спеціалізовані клітини отримують сигнал повернутися до стовбуроподібного стану, щоб підтримати відновлення. Перед цим вони проходять тимчасовий стресовий стан, який вказує на пошкодження та потребу в ремонті. Щоб клітини змогли завершити перехід до стовбуроподібного стану, цей сигнал має бути своєчасно вимкнений.

Саме в цьому процесі важливу роль відіграє ZFP36L2. Білок допомагає усунути молекулярні сигнали стресу, зокрема матричні РНК, які підтримують реакцію на пошкодження. Це дає клітинам змогу завершити перехід до стовбуроподібного стану та розпочати відновлення тканини.

У лабораторних моделях миші, яким бракувало ZFP36L2, гірше відновлювалися після індукованого пошкодження кишечника. Без можливості вимкнути стресову реакцію клітини не могли повноцінно повернутися до стану, необхідного для регенерації.

Як рак використовує програму відновлення

Клітини колоректального раку можуть використовувати подібний механізм під час метастазування. Коли пухлинні клітини відриваються від первинної пухлини та потрапляють у кровотік, вони перебувають у стресовому стані, схожому на реакцію клітини після ушкодження. Щоб сформувати нову пухлину в іншому органі, наприклад у печінці або легенях, їм потрібно вимкнути цей стресовий сигнал і перейти до стовбуроподібного стану.

Перегляньте запис:

Дослідники показали, що ZFP36L2 є важливим для цього процесу. У моделях із використанням органоїдів, отриманих із метастазів печінки пацієнтів із колоректальним раком, зниження активності цього білка порушувало здатність пухлинних клітин формувати віддалені метастази після введення мишам. При цьому первинні пухлини могли залишатися такого самого розміру або навіть бути більшими, ніж у контрольних тварин.

Це свідчить, що ZFP36L2 може бути потрібним не лише для нормального відновлення кишкової тканини, а й для здатності ракових клітин закріплюватися в нових органах.

Подвійна роль ZFP36L2

Роль ZFP36L2 у колоректальному раку може бути неоднозначною. З одного боку, порушення його функції може зменшувати здатність пухлинних клітин до метастазування. З іншого боку, втрата цього білка в первинній пухлині може сприяти появі більш агресивних клітинних станів.

За даними дослідників, приблизно у 5–10 % пацієнтів із колоректальним раком ZFP36L2 може бути мутованим або втраченим. Такі пухлинні клітини можуть рости повільніше, але водночас переходити в аномальні ідентичності, які зазвичай не характерні для кишечника. Зокрема, вони можуть набувати нейроендокринних або плоскоклітинних ознак, що асоціюється зі стійкістю до лікування та гіршими клінічними результатами.

Аналіз зразків пухлин пацієнтів підтвердив, що пухлини з мутаціями ZFP36L2 можуть втрачати нормальні ознаки стовбурових клітин кишечника та активувати аномальні нейроендокринні й плоскоклітинні характеристики.

Перегляньте запис:

Потенційне значення для майбутніх досліджень

Розуміння ролі ZFP36L2 може відкрити нові напрями для вивчення лікування колоректального раку. Один із потенційних підходів полягає в тому, щоб порушити залежність пухлинних клітин від цього білка під час метастазування. Якщо ракові клітини не зможуть керувати стресовою відповіддю, вони можуть втратити здатність виживати та формувати нові пухлини.

Водночас дослідники підкреслюють, що перетворення цих результатів на терапевтичні підходи лише починається. Наразі основні дані отримані в лабораторних моделях, зокрема на органоїдах і мишах, тому їх потрібно підтвердити в подальших дослідженнях.

Результати також можуть мати діагностичне значення. Оскільки мутації ZFP36L2 можна виявляти за допомогою секвенування пухлин, у майбутньому це потенційно може допомагати визначати пацієнтів із вищим ризиком розвитку резистентних або агресивніших форм захворювання.

Крім колоректального раку, споріднені білки з цієї родини можуть відігравати подібну роль і в інших солідних пухлинах. За даними дослідників, мутації споріднених білків трапляються приблизно у 10 % усіх солідних пухлин, що робить цей напрям важливим для подальшого вивчення.

ДЖЕРЕЛО: Medical Xpress

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.