Реакція гліальних клітин як ключовий фактор прогресування хвороби Альцгеймера

Активація мікроглії є визначальним фактором, який дозволяє накопиченню бета-амілоїду стимулювати реактивну астрогліоз, посилюючи запальні реакції в мозку. Такий висновок був зроблений у результаті дослідження, проведеного вченими з Бразилії, Канади та США.

Коли мікроглія не активується, амілоїд перестає корелювати з підвищеним рівнем гліального фібрилярного кислого білка (GFAP) у плазмі, що вказує на те, що запальний процес запускає каскад захворювання Альцгеймера (AD).

Автори також продемонстрували, що мікрогліально-астрогліальний шлях підсилює фосфорилювання тау і сприяє накопиченню нейрофібрилярних сплетінь. Ці висновки підкріплюють думку про те, що нейрозапалення має вирішальне значення для прогресування захворювання.

Дослідження

Хвороба Альцгеймера визначається відкладеннями бета-амілоїду та тау; проте все більше поширюється думка, що ці протеїнопатії самі по собі не пояснюють клінічну гетерогенність. Особи з подібним амілоїдним навантаженням можуть мати радикально різні траєкторії розвитку захворювання. Останні дослідження свідчать, що мікроглія та астроглія відіграють ключову роль у цій розбіжності.

В експериментальних моделях активована мікроглія вивільняє цитокіни, такі як інтерлейкін-1 альфа, TNF і C1q, які можуть індукувати нейротоксичну реактивну астрогліоз. Реактивна астроглія також організовується навколо бляшок, слідує топографії бета-амілоїду і підсилює фосфорилювання тау. Однак залишалося незрозумілим, чи модулює мікроглія ступінь, у якому амілоїди стимулюють активацію астроглії у людей.

Дизайн та методи

Для перевірки цієї гіпотези дослідники оцінили 101 учасника віком ≥50 років з канадської когорти TRIAD (Translational Biomarkers of Aging and Dementia). Усім пацієнтам було проведено:

• аналіз плазми крові на p-tau217 та GFAP;
• ПЕТ-візуалізацію бета-амілоїду, транслокаторного білка (TSPO) та тау.

До вибірки увійшли особи з нормальними когнітивними функціями, легкими когнітивними порушеннями та деменцією, пов’язаною з хворобою Альцгеймера.

Друга вибірка з 251 учасника з реєстру Вісконсіна з профілактики Альцгеймера та когорти TRIAD була використана для підтвердження результатів із застосуванням розчинного TREM2 (sTREM2) — біомаркера активації мікроглії в спинномозковій рідині. Усі дані аналізували за допомогою регресійних моделей із поправкою на вік, стать і когнітивний статус, а також моделей взаємодії, регіонального аналізу та структурного моделювання рівнянь.

Основні результати

Було встановлено, що бета-амілоїд асоціювався з підвищенням рівня GFAP лише за наявності активації мікроглії. У пацієнтів без ознак активації мікроглії цей зв’язок повністю зникав.

Взаємодія між бета-амілоїдом і TSPO статистично перевершувала моделі без взаємодії та була відтворена з використанням sTREM2. Це свідчить про те, що сам по собі амілоїд є недостатнім для індукції реактивної астрогліозу.

Регіональні особливості ураження мозку

Зв’язок між бета-амілоїдом і GFAP у пацієнтів з активацією мікроглії був локалізований переважно в лобовій, тім’яній, скроневій і поясній корі — ділянках, найбільш уразливих при хворобі Альцгеймера.

Ці регіони відповідали зонам з найвищою фізіологічною експресією TSPO за даними Allen Human Brain Atlas, що свідчить про роль базової молекулярної архітектури мозку у формуванні гліального запального інтерфейсу.

Зв’язок із патологією тау

GFAP був асоційований із p-tau217, а накопичення агрегованого тау за даними ПЕТ-візуалізації спостерігалося лише за умов активації мікроглії. Це вказує на те, що нейрозапалення є проміжною ланкою між розчинним і агрегованим тау.

Структурне моделювання показало, що шлях бета-амілоїд → GFAP → p-tau217 → тау (ПЕТ) → когнітивні функції пояснював 76 % когнітивної варіабельності, але виключно у пацієнтів з активованою мікроглією.

Перегляньте запис:

Мікроглія та астроглія в каскаді хвороби Альцгеймера

Отримані результати чітко перепозиціонують нейрозапалення як центральний компонент патогенезу хвороби Альцгеймера, а не як вторинну реакцію.

Астрогліоз виникає на ранніх стадіях і може передувати розвитку таупатії. Ключовий патогенетичний шлях амілоїд-бета → астроглія → тау є критично залежним від активації мікроглії.

Біомаркери та клінічне значення

GFAP у плазмі крові підтверджено як чутливий і практичний маркер амілоїд-асоційованого астрогліозу. У понад 300 осіб з різними стадіями захворювання GFAP у плазмі демонстрував вищу чутливість, ніж GFAP у спинномозковій рідині, та краще диференціював амілоїд-позитивних і негативних пацієнтів.

Терапевтичні та практичні наслідки

Результати свідчать, що антиамілоїдна терапія може бути ефективнішою у поєднанні з підходами, спрямованими на модуляцію гліальної відповіді. Відбір пацієнтів на основі гліального профілю високого ризику може підвищити ефективність клінічних випробувань.

Майбутні дослідження мають бути зосереджені на модуляторах мікроглії, блокаторах цитокінів і втручаннях, спрямованих на реактивні астроцити.

ДЖЕРЕЛО: Medscape

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.