Модифіковане лікування захворювань печінки зменшує побічний ефект свербіння в експерименті з щурами

Дослідники під керівництвом Пекінського університету модифікували існуюче лікування захворювань печінки, яке не викликає свербіння, поширеного побічного ефекту існуючих методів лікування.

Хронічний свербіж є виснажливим симптомом, що впливає на якість життя пацієнтів із захворюваннями печінки, такими як холестаз. Активація рецептора, пов’язаного з G-білком людини (hX4) жовчними кислотами, причетна до сприяння свербежу холестазу, але механізми, що лежать в основі, залишаються нез’ясованими.

У статті «Відкриття похідних жовчної кислоти за допомогою структури для лікування захворювань печінки, не викликаючи свербіння», опублікованій в Cell, дослідники встановили, що 3-сульфатовані жовчні кислоти накопичуються у холестазних пацієнтів із симптомами свербежу, і розробили модифіковану версію обетихолевої кислоти, у якого відсутня 3-гідроксильна група для протидії цим ефектам.

У початковому дослідженні команда зібрала зразки плазми пацієнтів із холестазом із сверблячкою та без неї. Аналіз 28 типів жовчних кислот за допомогою рідинної хроматографії та тандемної мас-спектрометрії виявив підвищені рівні 3-сульфатованих жовчних кислот у пацієнтів, які відчувають свербіж.

Додаткове тестування продемонструвало, що 3-сульфатовані жовчні кислоти мають вищу активацію hX4, ніж інші жовчні кислоти. Вони оцінили активацію hX4 різними жовчними кислотами й виявили, що 3-сульфатовані жовчні кислоти значно посилюють активацію рецепторів. Потім команда визначила кріоелектронну мікроскопію структури hX4, пов’язаної з 3-фосфат-дезоксихолевою кислотою, щоб побачити, як жовчні кислоти активують hX4.

На основі точок зв’язування hX4 у структурній моделі дослідники визначили, як препарат може активувати hX4. Щоб перевірити гіпотезу, команда розробила та розробила модифіковану версію без 3-гідроксильної групи.

У щурів

Експерименти показали, що модифікований препарат активує рецептор фарнезоїда X (FXR) подібно до попереднього, але не активує hX4. На моделях щурів як модифікований, так і оригінальний препарат значно знизили сироваткові біомаркери пошкодження печінки та зменшили пошкодження печінки.

Щури не відчувають свербіння печінки від hX4, як люди, тому вторинне місце на потилиці було використано як проксі у гуманізованих щурів, які реагували б на hX4. Шкірні ін’єкції викликали значну реакцію подряпин у щурів, тоді як модифікована версія цього не викликала.

Людські тести

Жодних випробувань на людях із застосуванням модифікованої сполуки hx4 не проводилося. Внутрішньошкірні ін’єкції hx4 вводили в передпліччя людей. Кілька доз були протестовані для оцінки будь-яких залежних від дози зв’язків з інтенсивністю свербіння. Після ін'єкції реєстрували інтенсивність відчуття свербежу протягом тривалого часу.

Інтенсивність свербежу зазвичай досягає максимуму протягом 10 хвилин після ін’єкції та поступово зменшується. Тяжкість свербежу корелювала з дозуванням препарату, демонструючи дозозалежний характер.

У той час як модифікована версія повинна була б пройти власні ретельні доклінічні випробування, щоб отримати схвалення для тестування на людях, усунення побічного ефекту свербіння було б серйозним покращенням якості життя.

Перегляньте запис:

ДЖЕРЕЛО: Medical Express

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.