Інфекційний мононуклеоз

ВСТУП

Інфекційний мононуклеоз (ІМ) характеризується тріадою лихоманки, тонзилярного фарингіту та лімфаденопатії. Спочатку він був описаний як «Drusenfieber» або залозиста лихоманка в 1889 році, але термін «інфекційний мононуклеоз» пізніше був використаний в 1920 році для опису шести студентів коледжу з лихоманкою, що характеризується абсолютним лімфоцитозом і атиповими мононуклеарними клітинами в крові. Взаємозв'язок між вірусом Епштейна-Барр (EBV) і IM був встановлений, коли працівник лабораторії був інфікований EBV і розвинув IM.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

Вірус Епштейна-Барра (EBV) — широко розповсюджений вірус герпесу, який поширюється через інтимний контакт між сприйнятливими особами та збудниками EBV. Вірус не було вилучено з джерел навколишнього середовища, що свідчить про те, що основним резервуаром є люди.

Антитіла до EBV були виявлені в усіх групах населення, поширені у всьому світі; приблизно від 90 до 95 відсотків дорослих стають серопозитивними на EBV. До чотирьох років серопревалентність EBV наближається до 100 відсотків у країнах з обмеженими ресурсами та коливається від 25 до 50 відсотків у нижчих соціально-економічних групах Сполучених Штатів.

EBV, отриманий у дитинстві, часто має субклінічний характер; менше ніж у 10 відсотків дітей розвивається клінічна інфекція, попри високий рівень зараження. Захворюваність симптоматичною інфекцією починає зростати у підлітків до дорослого віку. Великі дослідження інфекційного мононуклеозу вже тривають десятиліттями, але традиційно пік захворюваності був описаний у віковому діапазоні від 15 до 24 років. Деякі дані, отримані у Сполученому Королівстві, свідчать про те, що випадки інфекційного мононуклеозу (ІМ) можуть виникати пізніше в житті з наростаючою тяжкістю, вимагаючи госпіталізації. ІМ відносно рідко зустрічається у дорослих, на нього припадає менш як два відсотки фарингіту у дорослих. Переважна більшість дорослих не сприйнятливі до цієї інфекції через попередній контакт.

Відмінності, що спостерігаються між немовлятами та молодими людьми щодо симптоматичної інфекції, не зрозумілі. Гіпотези включають розмір вірусного інокулята на момент зараження або інтенсивність клітинної імунної відповіді, спричиненої EBV-інфікованими В-клітинами. Чому в одних дітей і підлітків розвивається IM, а в інших ні, невідомо. Одне дослідження показує, що однонуклеотидні поліморфізми в межах toll-подібних рецепторів можуть пояснити різні перебіги гострої первинної інфекції EBV.

Захворюваність на клінічну інфекцію приблизно в 30 разів вища у білих американців, ніж у чорношкірих. Це може відображати більш ранній контакт з EBV серед останньої групи та більш високу частоту безсимптомних інфекцій, отриманих маленькими дітьми. Крім того, IM частіше зустрічається в одностатевих близнюків і братів і сестер першого ступеня, порівняно з родичами другого та третього ступеня. Таким чином, генетичні фактори можуть впливати на те, у кого розвивається клінічне захворювання. В одній серії випадків дефіцит GATA2 був пов’язаний з важким первинним EBV, що потребує госпіталізації, або гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом з лімфомою, що свідчить про те, що цей генетичний дефіцит може впливати на прояв захворювання в деяких випадках.

СПОСІБ ПЕРЕДАВАННЯ

Від людини до людини — після інфекційного мононуклеозу (ІМ) вірус може виділятися із виділеннями слини у великих кількостях протягом тривалого періоду. Виділення ротової порожнини зберігається в середньому протягом приблизно шести місяців після початку захворювання, хоча слід зазначити, що після зараження вірусом Епштейна-Барра (EBV) вірус може періодично виділятися в ротоглотці протягом десятиліть.

Хоча EBV переважно поширюється через слину, це не особливо заразне захворювання. У класичному дослідженні, проведеному серед студентів коледжу, сприйнятливі сусіди по кімнаті пацієнтів із симптомами ІМ або безсимптомним виділенням вірусу не мали більшої ймовірності сероконверсії або розвитку клінічного захворювання, ніж інші студенти коледжу без ознак попередньої інфекції EBV. Вірус може постійно виділяти в ротоглотці пацієнтів з ІМ протягом 18 місяців після клінічного одужання; це може частково пояснити, чому лише невелика кількість пацієнтів з ІМ пам’ятає попередній контакт з інфікованим. Також повідомлялося про внутрішньосімейне поширення серед братів і сестер.Грудне вигодовування — EBV був виділений у грудному молоці здорових матерів-годувальниць. Однак в одному дослідженні не було виявлено різниці в серопозитивності EBV між немовлятами, які були виключно на грудному вигодовуванні або на штучному вигодовуванні, що свідчить про те, що грудне вигодовування не є важливим шляхом передачі.Статевий шлях передачі — EBV також був виділений як в епітеліальних клітинах шийки матки, так і в чоловічій насінній рідині, що свідчить про те, що передача може також відбуватися статевим шляхом. В епідеміологічному дослідженні для вивчення факторів ризику серопозитивності EBVбули проаналізовані анкети та зразки сироватки понад 2000 студентів університету в Шотландії. Статева активність до вступу до коледжу була значною мірою пов'язана з підвищеним ризиком серопозитивності EBV. Крім того, ризик серопозитивного статусу зростав зі збільшенням кількості сексуальних партнерів.

Попри виявлення EBV у статевих виділеннях, дослідження не змогли з упевненістю визначити, чи був EBV отриманий оральним, чи статевим шляхом. В одному проспективному дослідженні, яке проводилося за участю студентів першого курсу університету, у яких антитіла до EBV були негативними, час до інфікування в осіб, які повідомляли про глибокий поцілунок без статевого акту, був подібним до тих, хто повідомляв про глибокий поцілунок плюс статевий акт. Обидві групи мали значно вищий ризик гострої інфекції EBV, ніж суб’єкти, які повідомили про відсутність поцілунків або статевого акту.

ПАТОГЕНЕЗ

Контакт вірусу Епштейна-Барра (EBV) з епітеліальними клітинами ротоглотки забезпечує реплікацію вірусу, вивільнення EBV в орофарингеальний секрет та інфікування В-клітин у багатих лімфоїдами областях ротоглотки. EBV-інфіковані В-клітини відповідають за поширення інфекції по лімфоретикулярній системі. Інкубаційний період до розвитку симптомів в середньому триває від чотирьох до восьми тижнів.

Проспективне дослідження було проведено за участю 20 осіб із серологічно підтвердженою первинною інфекцією EBV для оцінки кінетики вірусу в різних компартментах, включаючи цільну кров, мононуклеарні клітини периферичної крові та рідину для промивання порожнини рота. Середній період напіввиведення вірусу з цільної крові у 19 пацієнтів становив три дні; кількість у цьому відсіку корелювала з тяжкістю симптомів. Навпаки, вірус персистував на підвищеному рівні протягом 32 тижнів у ротоглотці у безсимптомних суб’єктів, що узгоджується з теорією про те, що EBV передається через слину.

Первинна EBV-інфекція В-лімфоцитів індукує циркулюючі антитіла, спрямовані проти вірусних і неспоріднених антигенів, виявлених в еритроцитах овець і коней. Останні антитіла, які називаються гетерофільними антитілами, є гетерогенною групою переважно імуноглобулінових (Ig)M антитіл, які не реагують перехресно з антигенами EBV. Рідко інфіковані клітини виробляють антинейтрофільні, антиеритроцитарні та антитромбоцитарні антитіла, які відповідають за деякі менш поширені клінічні прояви, пов’язані з ІМ (див. нижче). Також можна задокументувати EBV-специфічну серологічну відповідь, хоча це необхідно для менш ніж 10 відсотків випадків IM з негативним результатом гетерофільних антитіл.

EBV-специфічні цитотоксичні Т-лімфоцити вважаються необхідними для контролю гострих інфекцій та інфекцій, що реактивуються. Активація Т-клітин призводить до профілю Т-хелперів 1 типу з продукцією цитокінів інтерлейкіну-2 та інтерферону-гамма. Атипові лімфоцити, які з’являються в периферичній крові пацієнтів із гострим ІМ між одним і трьома тижнями після появи симптомів, є переважно активованими (HLA-DR+) CD8+ Т-клітинами, а також включають CD16+ природні клітини-кілери (NK).

Попри ці імунні відповіді, які контролюють початкову літичну інфекцію, EBV стає інфекцією протягом усього життя, оскільки встановлює латентність із періодичною реактивацією з оральним виділенням EBV. З іншого боку, недостатні клітинні імунні відповіді можуть призвести до погано контрольованої EBV-інфекції та/або спричинити EBV-індуковану пухлину.

Навіть за достатньої імунної відповіді деякі епідеміологічні дослідження пов’язують інфекційний мононуклеоз (ІМ) з підвищеним ризиком інших захворювань, таких як лімфома Ходжкіна та інші види раку. Інші дослідження пов’язують зараження з підвищеним ризиком аутоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз або системний червоний вовчак. Такі асоціації вимагатимуть додаткових досліджень, окрім суто обсерваційних досліджень, щоб довести причинно-наслідковий зв’язок і вирішити, чи можуть вони бути результатом прямих вірусних або скоріше імунологічних наслідків. Такі побоювання підвищили інтерес до вивчення потенційних профілактичних стратегій, таких як вакцина EBV.

КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ

Класичний ІМ — типові ознаки інфекційного мононуклеозу (ІМ) включають лихоманку, фарингіт, лімфаденопатію, втомлюваність і атиповий лімфоцитоз. Один огляд понад 500 пацієнтів виявив, що лімфаденопатія була присутня у всіх пацієнтів, лихоманка у 98 відсотків і фарингіт у 85 відсотків. Синдром часто супроводжується нездужанням, головним болем і субфебрильною температурою до розвитку цих більш специфічних ознак.

Втома може бути стійкою та сильною. У проспективному дослідженні 150 пацієнтів більшість початкових симптомів (наприклад, лихоманка, біль у горлі) зникли через місяць, але втома зникала повільніше та зберігалася у 13 відсотків пацієнтів через 6 місяців. Виявляється, що втома більш поширена з більш глибоким впливом на навчання та фізичні здібності у молодих студенток університету порівняно з чоловіками.

Ураження лімфатичних вузлів при ІМ зазвичай є симетричним і частіше охоплює задні шийні та задні вушні вузли, ніж передні ланцюги. Задні шийні вузли розташовані глибоко до грудинно-ключично-соскоподібних м’язів і їх необхідно ретельно пропальпувати. Вузли можуть бути великими і помірно болючими. Лімфаденопатія також може стати більш генералізованою, що відрізняє ІМ від інших причин фарингіту. Лімфаденопатія досягає піку в перший тиждень, а потім поступово спадає протягом двох-трьох тижнів. Більш детальне обговорення оцінки периферичної лімфаденопатії представлено в іншому місці.

Ангіна в анамнезі часто супроводжується запаленням горла та ексудатом мигдаликів, який може виглядати білим, сіро-зеленим або навіть некротичним. Іноді присутні піднебінні петехії зі смугастими крововиливами та плямистими червоними плямами; ця знахідка також може спостерігатися у пацієнтів зі стрептококовим фарингітом. Двосторонній набряк повік може спостерігатися з S-подібним набряком верхніх повік. ІМ включають перитонзилярний абсцес або оклюзію дихальних шляхів, вторинний набряк м’якого піднебіння та мигдаликів.

Клінічні варіанти — існує кілька клінічних варіантів ІМ, у яких присутні деякі, але не всі класичні ознаки:

● Багато пацієнтів з гострою інфекцією EBV мають відносно легку форму захворювання, а деякі мають фарингіт і тонзиліт за відсутності повномасштабного синдрому ІМ. Серед 66 EBV-серонегативних студентів університету, у яких розвинулася первинна EBV-інфекція, 77% мали звичайний синдром IM, 12% мали атипові симптоми, і лише 11 відсотків були безсимптомними.

● Багато пацієнтів мають лихоманку та лімфаденопатію без фарингіту, так звану «тифозну форму» захворювання. Ці пацієнти можуть бути негативними щодо гетерофільних антитіл і їх слід називати «гетерофільно-негативним ІМ». Інші інфекційні причини негативного гетерофільного антитіла ІМ включають: цитомегаловірус (ЦМВ) або вірус гострого імунодефіциту людини (ВІЛ), а також інші інфекції, такі як токсоплазмоз, вірус герпесу людини типу 6 (HHV- 6), і HHV-7, можливо.

● Дуже молоді або літні люди часто не розвивають класичний клінічний синдром. У дослідженні пацієнтів віком від 40 до 78 найчастішими скаргами були фарингіт і міалгія, тоді як цервікальна лімфаденопатія рідше відзначалася під час фізичного огляду. Лихоманка є поширеною серед літніх людей і може тривати кілька тижнів, часто з підвищенням рівня трансаміназ печінки.

Інші клінічні прояви

Спленомегалія та розрив селезінки. Спленомегалія спостерігається у 50-60 відсотків пацієнтів з ІМ і зазвичай починає відступати до третього тижня хвороби.

Розрив селезінки є рідкісним, але потенційно небезпечним для життя ускладненням ІМ. За оцінками, це відбувається в одному-двох випадках на тисячу; приблизно 70 відсотків зустрічаються у чоловіків, зазвичай у віці до 30 років. Типовими проявами є біль у животі та/або падіння гематокриту. Коли відбувається розрив селезінки, він відбувається спонтанно у більш ніж половини пацієнтів. Зазвичай це відбувається приблизно через 14 днів після появи симптомів; однак він може коливатися від чотирьох днів до восьми тижнів. У деяких випадках це може бути основним симптомом.

Лікування розриву селезінки подібне до інших форм пошкодження селезінки. Перевага надається безопераційному лікуванню з інтенсивною підтримуючою терапією та збереженням селезінки, але деякі потребують спленектомії. Попри потенційну загрозу для життя, летальний результат від розриву селезінки, пов’язаного з IM, є рідкісним.

Інфаркти селезінки також описані як рідкісні наслідки ІМ. З 19 зареєстрованих випадків зазвичай описується біль у животі, хоча в деяких випадках інфаркт може бути випадковою знахідкою.

Висип — у пацієнтів з ІМ іноді спостерігається генералізований макулопапульозний, уртикарний або петехіальний висип, тоді як вузлувата еритема зустрічається рідко. Колись вважалося, що макулопапульозний висип зазвичай виникає після введення ампіциліну або амоксициліну ; однак, іноді це також описувалося з різними іншими антибіотиками, включаючи азитроміцин, левофлоксацин, піперациліну содіум /тазобактам содіум і цефалексин, або взагалі без впливу антибіотиків.

Механізм, відповідальний за цей висип, недостатньо вивчений, але він може являти собою транзиторну вірусну імунну зміну, що призводить до розвитку оборотної реакції гіперчутливості сповільненого типу на антибіотик. Таким чином, висип, що виникає на тлі застосування похідних пеніциліну під час внутрішньом’язового введення, може не передбачати справжньої лікарської алергії, і багато пацієнтів згодом переносять амоксицилін або ампіцилін без побічної реакції.

Хоча спочатку повідомлялося, що частота висипу, пов’язаного з бета-лактамами, досягає 70-90 відсотків, останні дослідження показали, що частота цього висипу може бути набагато нижчою. Наприклад, у ретроспективному дослідженні дітей віком до 18 років, у якому для діагностики ІМ використовували серологію, зареєстрована частота висипу, пов’язаного з амоксициліном, становила 32,9 відсотка порівняно з 23,1 відсотком серед нелікованих пацієнтів. В одному звіті стверджується, що асоціації не було. У цьому проспективному обсерваційному дослідженні 184 пацієнтів з ІМ, у якому 103 пацієнти були піддані принаймні одному похідному пеніциліну, спостерігалися еквівалентні показники висипу як у тих, хто отримував похідні пеніциліну, так і у тих, хто не отримував жодного препарату.

Неврологічні синдроми. Неврологічні синдроми включають синдром Гієна-Барре, параліч лицевого та інших черепних нервів, менінгоенцефаліт, асептичний менінгіт, поперечний мієліт, периферичний неврит, неврит зорового нерва та енцефаломієліт. Рідкісний синдром Аліси в Країні Чудес у дітей може бути спровокований EBV-інфекцією, що призводить до спотворень зорового сприйняття, образу тіла та відчуття часу. Ці прояви, як правило, виникають через два-чотири тижні або більше після появи перших симптомів. Було описано зв’язок між клінічними проявами ІМ та подальшим розвитком розсіяного склерозу, але механізми взаємодії, якщо вони правдиві, невідомі.

Інше — EBV може вражати практично будь-яку систему органів і асоціюється з такими різноманітними проявами захворювання, як гепатит або холестаз, пневмонія, плевральний випіт, міокардит, панкреатит і безкам’яний холецистит, мезентеріальний аденіт, міозит, гостра ниркова недостатність, гломерулонефрит, псевдолімфома шлунка та виразка статевих органів. Два рідкісних ускладнення включають EBV-спровокований гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз і хронічну активну EBV-інфекцію. Жовтяниця та гепатомегалія менш поширені, хоча були описані асцит та летальні випадки гепатиту.

EBV-інфекція під час вагітності. Існує мало доказів тератогенного ризику для плода у жінок, у яких розвивається інфекція під час вагітності. Трансплацентарна передача EBV є рідкою.

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА

Гематологічні аномалії — найпоширенішою лабораторною знахідкою, пов’язаною з інфекційним мононуклеозом (ІМ), є лімфоцитоз, який визначається як абсолютна кількість >4500/мкл або, у периферичному мазку, диференціальна кількість >50 відсотків. Мазок також може виявити значний атиповий лімфоцитоз, який визначається як понад 10 відсотків від загальної кількості лімфоцитів. Більшість реактивних лімфоцитів у пацієнтів з ІМ є CD8+ цитотоксичними Т-клітинами. В одному дослідженні тяжкість захворювання корелювала з величиною CD8+ лімфоцитозу (а також із навантаженням вірусу Епштейна-Барра [EBV] у крові).

Загальна кількість лейкоцитів у пацієнтів з ІМ становить у середньому від 12 000 до 18 000/мікл, хоча вона може бути значно вищою. Деякі пацієнти мають легку відносну та абсолютну нейтропенію та тромбоцитопенію. Це, як правило, доброякісні знахідки, які самообмежуються.

Нечасті гематологічні прояви включають гемолітичну анемію, тромбоцитопенію, апластичну анемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру/гемолітико-уремічний синдром і дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові. Деякі з цих ускладнень є результатом індукованого EBV виробництва антитіл, спрямованих проти еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів. Гемолітична анемія зазвичай асоціюється з анти-I холодовим агглютиніном.

Первинна EBV-інфекція також є добре описаним тригером гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, рідкісного захворювання, що характеризується цитопеніями, порушеннями функції печінки, коагулопатіями, високим рівнем феритину в сироватці крові та іншими ознаками та симптомами вираженого системного запалення.

Функціональні проби печінки — підвищення рівня амінотрансфераз спостерігається у переважної більшості пацієнтів, але воно самообмежується. Аномальні показники функції печінки у пацієнта з фарингітом переконливо свідчать про діагностичну можливість ІМ.

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА

Пацієнти з гарячкою, фарингітом і лімфаденопатією можуть мати інфекцію, спричинену стрептококом групи A, Arcanobacterium haemolyticum, цитомегаловірусом (ЦМВ), гострим ВІЛ або, рідко, Toxoplasma gondii. Стрептококова інфекція зазвичай не супроводжується значною втомою або спленомегалією при огляді. Фарингіт, пов’язаний з ЦМВ, зазвичай протікає вкрай легко, якщо він взагалі присутній, але може спричинити підвищення показників функції печінки, як і гострий вірус Епштейна-Барра (ВЕБ).

Відрізнити інфекційний мононуклеоз (ІМ), викликаний EBV, і подібний синдром, викликаний ЦМВ або ВІЛ-інфекцією, часто клінічно неможливо. Діагностичне обстеження особливо важливо, якщо пацієнтка вагітна, оскільки інфікування ЦМВ, ВІЛ і токсоплазма може мати значний негативний вплив на результат вагітності.

Синдром мононуклеозу з атиповим лімфоцитозом також може бути індукований кількома препаратами, зокрема протисудомними засобами, такими як фенітоїн або карбамазепін, і певними антибіотиками, такими як ізоніазид і міноциклін. Пацієнти з лімфаденопатією та спленомегалією також можуть мати лімфому.

ДІАГНОСТИКА

Загальний підхід — інфекційний мононуклеоз (ІМ), спричинений вірусом Епштейна-Барр (EBV), слід запідозрити, коли підліток або молодий дорослий скаржиться на біль у горлі, лихоманку та нездужання, а також має лімфаденопатію та фарингіт при фізикальному огляді. Наявність піднебінних петехій, спленомегалії та задньої шийної лімфаденопатії вказує на IM, тоді як відсутність шийної лімфаденопатії та втоми робить діагноз менш вірогідним.

Наявність лімфоцитозу та збільшення циркулюючих атипових лімфоцитів підтверджує діагноз інфекції EBV. Однак діагноз повинен бути підтверджений тестом на гетерофільні антитіла або за допомогою EBV-специфічних антитіл. Попри відсутність спеціальної противірусної терапії для лікування ІМ, підтверджуючі тести корисні для інформування пацієнтів з ІМ про певні ризики, такі як розрив селезінки та обструкція дихальних шляхів, а також про те, чому втома може зайняти деякий час, щоб зникнути. Нижче наведено детальне обговорення серологічного тестування..)

Пацієнти з лихоманкою, лімфаденопатією та фарингітом також повинні пройти діагностичне обстеження стрептококової інфекції шляхом культурального дослідження або тестування на антиген.

Гематологічні дані — найпоширенішою лабораторною знахідкою, пов’язаною з ІМ, є лімфоцитоз, який визначається як абсолютна кількість >4500/мкл або, у периферичному мазку, диференціальна кількість >50 відсотків. Мазок також може виявити значний атиповий лімфоцитоз, який визначається як понад 10 відсотків загальної кількості лімфоцитів. В огляді 156 гетерофіло-позитивних пацієнтів лімфоцитоз ≥50 відсотків спостерігався у двох третин, а атиповий лімфоцитоз ≥10 відсотків був присутній у 75 відсотків пацієнтів. Порівняно з гетерофільно-негативною контрольною групою з подібними проявами, специфічність цих двох результатів становила 85 і 92 відсотки відповідно.

Атипові лімфоцити також можуть бути виявлені у пацієнтів з токсоплазмозом, краснухою, розеолою, вірусним гепатитом, паротитом, ЦМВ, гострою ВІЛ-інфекцією та деякими лікарськими реакціями. З іншого боку, літні люди можуть мати менш виражений абсолютний лімфоцитоз і менше атипових лімфоцитів.

Коли автоматизований диференціальний аналіз гематологічного аналізатора позначає зразок як такий, що, можливо, містить атипові лімфоцити, мазок слід переглянути вручну, оскільки бласти та інші аномалії неможливо надійно відрізнити від атипових лімфоцитів у цих системах.

Гетерофільні антитіла — реактивні гетерофільні антитіла у пацієнта з сумісним синдромом є діагностикою інфекції EBV. Подальше тестування на специфічні антитіла до EBV не є необхідним для пацієнтів з реактивними гетерофільними антитілами. Попри те, що EBV-специфічні антитіла все частіше використовуються для діагностики ІМ, гетерофільний тест продовжує використовуватися, ймовірно, через його технічну простоту, швидке виконання та низьку вартість.

Гетерофільні антитіла реагують на антигени філогенетично неспоріднених видів. Наприклад, вони аглютинують еритроцити барана (класичний тест Поля-Баннеля), еритроцити коня (використовується в тесті «Моноспот»), еритроцити бика і кози. Monospot — це метод латексної аглютинації з використанням кінських еритроцитів як субстрату. Інші швидкі діагностичні тести використовують методи ELISA (імуноферментний аналіз). Чутливість і специфічність тесту Monospot коливається від 70 до 90 відсотків з нижчим діапазоном, особливо у дітей молодшого віку.

Хоча гетерофільні антитіла є неспецифічними, вони добре працюють у відповідних клінічних умовах. Однак вони можуть бути нечутливими, особливо в деяких сценаріях.

Як приклади:

● Рання інфекція – Частота хибно негативних результатів найвища на початку клінічних симптомів (25 відсотків протягом першого тижня; 5-10 відсотків другого тижня, 5 відсотків третього тижня). У пацієнтів із сумісним синдромом і негативними гетерофільними антитілами тест можна повторити, якщо пацієнт перебуває на ранній стадії клінічної хвороби. Як альтернативу (або додатково) можна замовити EBV-специфічні антитіла.

● Маленькі діти – тести на гетерофільні антитіла часто дають негативний результат у немовлят і дітей віком до чотирьох років; таким чином, для діагностики гострої інфекції EBV у маленьких дітей, як правило, перевагу надають серології, специфічні для EBV.

В одній серії, яка описувала 32 дітей віком до чотирьох років, у яких було діагностовано ІМ за допомогою серології EBV (позитивний IgG-вірусний капсидний антиген [VCA] і негативні антитіла до ядерного антигену EBV [EBNA]), тест на гетерофільні антитіла був лише позитивний у 27 відсотків дітей віком від 10 до 24 місяців і 76 відсотків дітей у віці від 24 до 48 місяців. Попри відносне зниження вироблення пов’язаних антитіл, маленькі немовлята (в одному дослідженні визначені як вік від 20 до 35 місяців) можуть викликати EBV-специфічну відповідь цитотоксичних Т-лімфоцитів під час гострої літичної фази інфекції EBV, а латентні білки розпізнаються ідентичні тим, які визнають молоді люди.

Повідомлялося про рідкісні хибнопозитивні тести на гетерофіли у пацієнтів з лейкемією, лімфомою, раком підшлункової залози, системним червоним вовчаком, ВІЛ-інфекцією та краснухою. Крім того, гетерофільні антитіла можуть зберігатися на низькому рівні до одного року після ІМ.

EBV-специфічні антитіла — EBV-специфічні антитіла є золотим стандартом для діагностики ІМ, і їх віддають перевагу в багатьох установах для діагностики ІМ, оскільки вони не страждають від проблеми гетерофільно-негативного ІМ. Антитіла IgM та IgG, спрямовані проти антигенів вірусного капсиду, мають високу чутливість і специфічність для діагностики ІМ (97 і 94 відсотки відповідно).

Як зазначалося вище, вимірювання EBV-специфічних антитіл зазвичай не є необхідним, якщо пацієнти з проявами, що відповідають ІМ, є гетерофільно-позитивними.

Проте тестування на EBV-специфічні антитіла є виправданим у пацієнтів з підозрою на ІМ, які мають негативний гетерофільний тест. Спеціальне тестування на EBV також слід проводити у пацієнтів із більш тривалою хворобою або у тих, хто не відповідає класичним діагностичним критеріям.

Вірусний капсидний антиген — антитіла IgM та IgG, спрямовані проти капсидного антигену вірусу Епштейна-Барра (VCA), як правило, присутні на початку клінічного захворювання через тривалий інкубаційний період вірусу. Рівень IgM знижується приблизно через три місяці; таким чином, вони є надійним маркером гострої інфекції в клінічно відповідній картині. Антитіла IgG VCA зберігаються протягом усього життя і є маркером інфекції EBV.

Результати тестування на вірусний капсидний антиген необхідно інтерпретувати у відповідному клінічному контексті. Попри те, що наявність антитіл IgM VCA вказує на гостру EBV-інфекцію, інші герпесвіруси (наприклад, CMV) можуть індукувати антитіла IgM до клітинних ліній, які експресують антигени EBV. Крім того, під час захворювань, пов’язаних з інтенсивною імунною активацією, була описана серологічна реактивація EBV з виявленими антитілами EBV IgM VCA за відсутності клінічного ІМ.

Ряд інших антитіл експресується в осіб, які зазнали впливу EBV, деякі з яких також можуть бути використані для діагностичних цілей.

Ядерний антиген — антитіла IgG до EBNA (білка, що експресується лише тоді, коли вірус починає встановлювати латентність) починають з’являтися через 6–12 тижнів після появи симптомів і зберігаються протягом усього життя; їх наявність на ранніх стадіях захворювання ефективно виключає гостру інфекцію EBV.

Таким чином, хоча наявність антитіл IgM VCA свідчить про ймовірну наявність гострої інфекції EBV, діагноз є майже впевненим за наявності IgM VCA та відсутності антитіл IgG EBNA.

Ранній антиген — антитіла класу IgG до раннього антигену (ЕА) присутні на початку клінічного захворювання. Існує дві підгрупи EA IgG: анти-D і анти-R. Наявність анти-D антитіл відповідає недавній інфекції, оскільки титри зникають після одужання, але їх відсутність не виключає гострого захворювання, оскільки антитіла не експресуються у значної кількості пацієнтів. Анти-R антитіла лише іноді присутні в IM.

Антитіла IgA в сироватці крові. У дослідженні 15 осіб із первинною інфекцією EBV сироваткові антитіла IgA проти ранніх літичних антигенів були виявлені за допомогою проточної цитометрії. Крім того, рівень антитіл IgA швидко знизився через місяць після початку гострого захворювання, тоді як антитіла IgM продовжували вироблятися.

Роль сироваткових антитіл IgA у діагностиці ІМ неясна, очікують подальших досліджень.

Виявлення вірусу EBV — кількісне визначення дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) EBV може бути здійснено за допомогою аналізів полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) крові або плазми. Вірусні геноми можна виявити в крові у 40-70 відсотків пацієнтів при появі симптомів (залежно від того, який аналіз використовується), і цей показник збільшується до 90 відсотків приблизно через два тижні після появи.

Одне дослідження оцінювало клінічну корисність виявлення віремії EBV за допомогою ПЛР у реальному часі у дітей з первинною інфекцією EBV порівняно з контрольною групою. Двадцять один (75 відсотків) пацієнтів у групі первинної інфекції EBV, один (4 відсотки) EBV-серонегативних пацієнтів і жоден з EBV-серопозитивних пацієнтів не мали ДНК EBV, яку можна виявити. Ті, у кого був виявлений вірус, частіше мали лімфаденопатію в групі первинної інфекції, вищу кількість атипових лімфоцитів і вищі амінотрансферази, ніж ті, у кого не було виявлено вірусу. У дослідженні студентів університету з гострою EBV-інфекцією тяжкість захворювання корелювала з навантаженням EBV в крові. Однак ця кількісна оцінка вірусного навантаження EBV не рекомендована для імунокомпетентних пацієнтів із підозрою на інфекцію EBV, оскільки вона не пропонує терапевтичних рекомендацій.

Висновки: пацієнти з підозрою на ІМ на підставі анамнезу та фізикального обстеження повинні пройти диференціальний аналіз лейкоцитів і гетерофільний тест або специфічне серологічне дослідження EBV.Якщо гетерофільний тест позитивний, подальше тестування не потрібне, якщо клінічний сценарій сумісний із типовим ІМ. Якщо гетерофільний тест негативний і єдиний проведений тест, але все ще є сильна клінічна підозра на інфекцію EBV, гетерофільний тест можна повторити, оскільки тестування може бути негативним на ранніх стадіях клінічної хвороби. Альтернативою повторному тесту є отримання EBV-специфічних серологічних досліджень. Якщо у пацієнта немає класичного синдрому EBV, слід виміряти антитіла IgM та IgG VCA та EBNA. Наявність IgG EBNA протягом чотирьох тижнів після появи симптомів виключає гостру первинну EBV-інфекцію як пояснення, і тому має спонукати до розгляду EBV-негативних причин мононуклеозу.

EBV-НЕГАТИВНИЙ МОНОНУКЛЕОЗ

Приблизно 10 відсотків випадків мононуклеозу не спричинені вірусом Епштейна-Барра (EBV). Інші агенти, які викликають подібний клінічний синдром, включають цитомегаловірус (ЦМВ), ВІЛ, токсоплазму, вірус герпесу людини типу 6 (HHV-6), гепатит B і, можливо, HHV- 7.

Первинна ВІЛ-інфекція — Первинна ВІЛ-інфекція викликає гарячкову хворобу, схожу на мононуклеоз. Найчастішими симптомами є лихоманка, біль у горлі, міалгії та лімфаденопатія. Наступні ознаки можуть допомогти відрізнити первинну ВІЛ-інфекцію від інфекційного мононуклеозу (ІМ):

● Шкірно-слизові виразки є незвичайними при ІМ; його наявність повинна посилити підозру на гостру ВІЛ-інфекцію.

● Висип менш поширений при ІМ (якщо не вводили антибіотики), але часто спостерігається при первинній ВІЛ-інфекції протягом 48–72 годин після початку гарячки.

Гетерофільний тест зазвичай є негативним під час гострої ВІЛ-інфекції; рідко повідомлялося про хибнопозитивні тести на гетерофіли. Атипові лімфоцити також можуть бути присутніми при гострій ВІЛ-інфекції, хоча загальна частота атипового лімфоцитозу нижча при ВІЛ-інфекції, а відсоток атипових клітин зазвичай нижчий, ніж при EBV.

Пацієнти з гетерофільно-негативним синдромом, подібним до мононуклеозу, повинні пройти кількісний аналіз плазми крові на рибонуклеїнову кислоту (РНК) ВІЛ і антитіла до ВІЛ, щоб виключити первинну ВІЛ-інфекцію, оскільки рання діагностика є важливою для лікування пацієнта та знижує ризик передачі іншим.

Цитомегаловірус — ЦМВ викликає синдром, схожий, але часто легший, ніж EBV-асоційований ІМ. Захворювання характеризується в основному тривалою лихоманкою, менш вираженою лімфаденопатією та відсутністю або легким фарингітом. Гепатит майже універсальний. Гематологічна картина нагадує таку при EBV-інфекції. Хвороба проходить самостійно, і переважна більшість пацієнтів одужують без наслідків. Діагноз може підтверджуватися виявленням антитіл IgM до ЦМВ.

Toxoplasma gondii — Toxoplasma викликає синдром, що характеризується переважно лихоманкою та лімфаденопатією. Він рідко викликає фарингіт або порушення показників функції печінки і не пов’язаний з характерними гематологічними аномаліями, які спостерігаються при CMV та EBV-інфекціях.

Вірус герпесу людини — симптоматична первинна інфекція HHV-6 або HHV-7 рідко зустрічається у дорослих. Однак мононуклеозоподібний синдром різного ступеня тяжкості з тривалою лімфаденопатією був описаний у зв’язку з сероконверсією HHV-6 у дорослих.

ХРОНІЧНА АКТИВНА EBV-ІНФЕКЦІЯ

Хронічна активна інфекція вірусу Епштейна-Барр є рідкісним, небезпечним для життя лімфопроліферативним розладом, який може охоплювати В-лімфоцити, Т-лімфоцити або природні клітини-кілери. Синдром характеризується стійким ІМ-подібним синдромом з лихоманкою, панцитопенією, підвищенням показників функції печінки та веремією EBV. Більш детальне обговорення хронічних активних інфекцій EBV представлено в іншому місці.

ЛІКУВАННЯ

Первинні інфекції, викликані вірусом Епштейна-Барра (EBV), рідко потребують більше ніж підтримуючої терапії.

Симптоматичне лікування. Основним методом лікування хворих на інфекційний мононуклеоз (ІМ) є підтримуюча терапія. Ацетамінофен або нестероїдні протизапальні препарати рекомендуються для лікування лихоманки, дискомфорту в горлі та нездужання. Забезпечення достатньої рідини та харчування також важливо. Розумно забезпечити достатній відпочинок, хоча повний постільний режим необов’язковий.

Використання кортикостероїдів у лікуванні ІМ, спричиненого EBV, викликає суперечки. У багатоцентровому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 94 пацієнтів із гострим ІМ комбінація ацикловіру та преднізолону зменшила виділення вірусу через ротоглотку, але не вплинула на тривалість симптомів або призвела до більш раннього повернення до школи чи роботи. Подальший метааналіз семи досліджень не виявив достатніх доказів, щоб рекомендувати лікування стероїдами для полегшення симптомів; крім того, два дослідження повідомили про серйозні ускладнення у пацієнтів, які отримували кортикостероїди, порівняно з плацебо. Ми не рекомендуємо терапію кортикостероїдами для звичайних випадків ІМ, оскільки це, як правило, самообмежене захворювання, і існують теоретичні занепокоєння щодо імуносупресії під час клінічного захворювання, викликаного вірусом, причинно-наслідковим зв’язком з різними злоякісними новоутвореннями. Однак кортикостероїди можуть бути розглянуті для лікування пацієнтів з деякими ускладненнями, пов’язаними з EBV.

Ускладнення, включаючи обструкцію дихальних шляхів. Кортикостероїди, а також екстрена консультація отоларинголога виправдані особам із загрозою обструкції дихальних шляхів (проявляється клінічно утрудненим диханням або задишкою в положенні лежачи). Дані про дозування та тривалість терапії кортикостероїдами обмежені. Одна серія випадків описувала дітей із загрозою закриття дихальних шляхів, яких успішно лікували високими дозами кортикостероїдів (наприклад, дексаметазон 0,25 мг/кг кожні шість годин), але не було надано інформації про тривалість лікування. Після досягнення клінічного покращення доцільно повільно зменшувати дозу кортикостероїдів (наприклад, протягом 7–14 днів).

Терапія кортикостероїдами також може бути розглянута у пацієнтів з важкою, переважною, небезпечною для життя інфекцією (наприклад, фульмінантна печінкова недостатність) або іншими ускладненнями, такими як важка гемолітична або апластична анемія. Дані, що підтверджують переваги кортикостероїдів у цих умовах, менш надійні, ніж ті, що отримані для лікування обструкції дихальних шляхів, пов’язаної з ІМ.

Попри відсутність доказів, одне ретроспективне дослідження 206 пацієнтів з ІМ, які отримували лікування в одному медичному центрі вищої освіти, виявило, що 45 відсотків отримували кортикостероїди головним чином для конституціональних симптомів; лише 8 відсотків пацієнтів отримували лікування на основі традиційних критеріїв.

Більш детальне обговорення ускладнень, пов’язаних з гострою EBV-інфекцією, міститься в окремому тематичному огляді.

Противірусне лікування. Ацикловір є нуклеозидним аналогом, який пригнічує пермісивну інфекцію EBV шляхом пригнічення ДНК-полімерази EBV, але не впливає на латентну інфекцію чи здатність вилікувати інфекцію. Специфічна терапія гострих EBV-інфекцій за допомогою внутрішньовенних і пероральних форм ацикловіру була вивчена. Можна продемонструвати короткочасне пригнічення виділення вірусу через порожнину рота, але істотної клінічної користі не було продемонстровано.

Мета-аналіз п’яти рандомізованих контрольованих досліджень ацикловіру при лікуванні гострого ІМ, включаючи два дослідження внутрішньовенної терапії у пацієнтів із тяжким захворюванням, також не продемонстрував клінічної користі порівняно з плацебо. Ці результати не є дивними, оскільки триваюча реплікація вірусу відіграє менш значущу роль у симптоматичній фазі EBV-індукованого ІМ, ніж імунна відповідь господаря.

ПОВЕРНЕННЯ ДО СПОРТУ

Оскільки інфекційний мононуклеоз (ІМ) здебільшого вражає підлітків і молодих людей, багато з яких займаються спортивними змаганнями та іншими видами фізичних вправ, поширеним питанням є те, коли рекомендувати відновлення спортивної діяльності. У понад 50 відсотків пацієнтів із ІМ розвивається збільшення селезінки протягом перших двох тижнів появи симптомів; таким чином, центральним питанням є уникнення діяльності, яка може спричинити розрив селезінки, тоді як другорядне питання стосується відновлення тренувань у спортсмена, який скаржиться на втому.

Уникнення розриву селезінки — Усі спортсмени повинні утримуватися від занять спортом на ранніх стадіях хвороби. Коли відбувається одужання, клініцистам слід пам’ятати, що спонтанний або травматичний розрив селезінки на тлі ІМ є найімовірнішим протягом 2–21 дня після появи клінічних симптомів. Описи розриву селезінки після четвертого тижня зустрічаються рідко.

Рекомендації щодо відновлення занять спортом є дещо умовними, враховуючи відсутність перспективних даних. Кілька авторів рекомендують потенційне відновлення всіх видів спорту, за винятком важких контактних видів спорту, не раніше ніж через 21 день після початку захворювання. Інші виступають за універсальний чотиритижневий часовий проміжок незалежно від рівня активності.

Консервативний синтез ретроспективних досліджень дає наступні пропозиції:

● Для спортсменів, які планують відновити безконтактні види спорту, тренування можна починати поступово через три тижні від появи симптомів. Ця рекомендація передбачає, що учасники уникають будь-якої діяльності, яка може спричинити травму грудей або живота.

● Для інтенсивних контактних видів спорту (включно з футболом, гімнастикою, регбі, хокеєм, лакросом, боротьбою, дайвінгом і баскетболом) або діяльності, пов’язаної з підвищеним внутрішньочеревним тиском (таких як важка атлетика), які можуть нести вищий ризик травми селезінки, ми рекомендуємо зачекати не менше чотирьох тижнів після початку захворювання.

Способи документування того, що селезінка повернулася до нормального розміру, відрізняються від лікаря до лікаря. Пальпація або перкусія селезінки, як правило, ненадійні у спортсменів із твердою мускулатурою живота, хоча досвідчені експерти можуть довіряти позитивному результату збільшення. Найбезпечнішим варіантом може бути проходження ультразвукового дослідження для документування зникнення спленомегалії. Тим не менш, візуалізаційні дослідження перед поверненням до спорту залишаються дискусійним питанням через відсутність даних про клінічні результати та вартість ультразвукового дослідження.

Деякі пацієнти з ІМ мають збільшення селезінки, яке зберігається при серії ультразвукових досліджень. Це може бути наслідком випадкової тривалої спленомегалії, яка спостерігалася після ІМ, або «нормальної» спленомегалії, яка може спостерігатися у 3-7 відсотків здорових молодих людей, особливо у людей високого зросту. Оскільки сім тижнів є одним з останніх описів розриву селезінки, пов’язаного з IM, клінічне судження повинно диктувати, коли дозволити спортсмену зі спленомегалією, яка зберігається понад сім-вісім тижнів, відновити напружені види спорту. У більшості пацієнтів рутинне ультразвукове дослідження не потрібне; рішення про отримання візуалізації повинно залежати від того, чи повертається пацієнт до контактних видів спорту.

Втома. Підхід здорового глузду до відновлення тренувань передбачає, що клініцисти чекають зникнення об’єктивних симптомів, а також покращення самопочуття спортсмена. Протягом перших кількох днів спортсмени повинні тренуватися на зниженому рівні порівняно з їхнім преморбідним станом, поступово збільшуючи активність у міру переносимості. Спортсмени, які беруть участь у змаганнях, можуть не досягати рівня фізичної підготовки до хвороби протягом трьох або більше місяців. Лікар має бути сумлінним, коли дає рекомендації спортсменам, на яких вони або інші можуть надмірно тиснути, щоб вони надто рано відновили напружену діяльність.

ПРОГНОЗ

Більшість людей з первинною інфекцією вірусу Епштейна-Барр (EBV) одужують без ускладнень і розвивають стійкий імунітет. Більшість гострих симптомів зазвичай зникають протягом одного-двох тижнів, хоча втома та поганий функціональний стан можуть зберігатися протягом місяців. Приблизно 10 відсотків людей мають постійну втому через шість місяців після появи симптомів. Цей показник знижується протягом наступних місяців, і більшість людей з часом повністю одужують. Деякі дослідження показують, що початкова тяжкість захворювання корелює з розвитком стійкої втоми. Інші дослідження показали, що жіноча стать і преморбідні розлади настрою пов'язані з підвищеною ймовірністю розвитку стійкої втоми.

Причина, чому деякі пацієнти не повертаються до попереднього здоров'я, незрозуміла. З усім тим, деякі дослідження показують аномалії у мітохондріальних функціях і рівнях повідомлення для різноманітних регуляторних молекул.

EBV асоціюється з різними злоякісними пухлинами, зокрема лімфомою. Багато з цих інфекцій є субклінічними, але лімфома Ходжкіна була пов’язана з інфекційним мононуклеозом (ІМ) в анамнезі.

ПРОФІЛАКТИКА

На цей час не існує комерційно доступної вакцини для запобігання інфекції вірусу Епштейна-Барр (EBV). Глікопротеїн 350, вірусний антиген, який експресується на капсиді EBV, забезпечує проникнення вірусу в В-клітини та є мішенню імунної системи під час природного зараження. Одна фаза другого плацебо-контрольованого дослідження оцінювала рекомбінантну вакцину gp350 у 181 добровольця і ​​виявила, що хоча кількість випадків інфекційного мононуклеозу (ІМ) зменшилася в групі вакцинації, gp350 не запобігає безсимптомній інфекції.

Повернення до школи або на роботу — оскільки EBV може періодично виявлятися протягом місяців або років у людей, які заразилися інфекцією, а джерело інфекції рідко відоме у пацієнтів, у яких розвивається інфекційний мононуклеоз, немає обмежень щодо повернення нещодавно хворих пацієнтів на ІМ. до школи або на роботу. Рішення повернутися до повноцінної активності має ґрунтуватися на рівні втоми та інших конституційних симптомах.

ВИСНОВКИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ

● Епідеміологія − Інфекційний мононуклеоз (ІМ) – це гостре захворювання, викликане інфекцією вірусу Епштейна-Барр (EBV), яке виникає переважно у підлітків і молодих людей.

● Клінічні прояви − ІМ класично характеризується лихоманкою, фарингітом, втомою та лімфаденопатією. Інші знахідки можуть включати спленомегалію та піднебінні петехії. Шийна лімфаденопатія має тенденцію вражати задній ланцюг лімфатичних вузлів.

● Ускладнення − Рідкісні ускладнення включають розрив селезінки та обструкцію дихальних шляхів.

● Висип – іноді спостерігається генералізований плямисто-папульозний, уртикарний або петехіальний висип. Висип може бути більш поширеним після застосування ампіциліну або амоксициліну.

● Аномалії лабораторних показників − Загальні лабораторні результати включають абсолютний або відносний лімфоцитоз, збільшення частки атипових лімфоцитів і підвищення рівня амінотрансфераз.

● Діагностична оцінка − Пацієнтам із підозрою на ІМ, на підставі анамнезу та фізикального обстеження, слід провести диференційний підрахунок лейкоцитів і гетерофільний тест (наприклад, тест «Monospot») або тест на EBV-специфічні антитіла. Крім того, пацієнти також повинні пройти діагностичне обстеження стрептококової інфекції за допомогою посіву або тестування на антиген.

● Роль EBV-специфічних антитіл − У пацієнта з сумісним синдромом і негативним гетерофільним антитілом тест Monospot можна повторити, оскільки цей тест може бути негативним протягом першого тижня клінічної хвороби. Альтернативно (або на додаток) можна отримати EBV-специфічні антитіла (антитіла IgM та IgG, спрямовані проти вірусного капсидного антигену [VCA], антитіла IgG до ядерного антигену та раннього антигену). EBV-специфічні антитіла можуть бути особливо корисними, якщо пацієнт має неодноразово негативний Monospot.

● EBV-негативний мононуклеоз − Наявність антитіл IgG до ядерного антигену EBV (EBNA) або відсутність антитіл IgG та IgM до VCA виключає гостру первинну інфекцію EBV і має спонукати до розгляду альтернативної етіології мононуклеозоподібного захворювання, такого як цитомегаловірус (ЦМВ), первинна ВІЛ-інфекція та токсоплазмоз. Найважливішим діагнозом, який слід виключити, є первинна ВІЛ-інфекція; це можна зробити за допомогою кількісного тестування РНК ВІЛ і антитіл до ВІЛ. Оцінка ЦМВ набуває великого значення для вагітної жінки.

● Лікування – первинні інфекції EBV рідко потребують більш ніж підтримуючої терапії.

• Ми рекомендуємо НЕ вводити ацикловір для ІМ (ступінь 1B).
• Особам із загрозою обструкції дихальних шляхів ми пропонуємо кортикостероїди, а також екстрену консультацію отоларинголога (ступінь 2B).

● Відновлення занять спортом − Для спортсменів, які планують відновити безконтактні види спорту, тренування можна поступово відновити через три тижні після появи симптомів. Для напружених контактних видів спорту або діяльності, пов’язаної з підвищенням внутрішньочеревного тиску, ми пропонуємо почекати щонайменше чотири тижні після початку захворювання (ступінь 2C).

---

ДЖЕРЕЛО: https://www.uptodate.com

---