Принципи застосування імунотерапії CAR для лікування нейродегенеративних захворювань

Дослідницька група Автономного університету Барселони визначає критерії, яким повинні відповідати CAR-імунотерапії нейродегенеративних захворювань, щоб просуватися як концептуально, так і в клінічних випробуваннях, які все ще перебувають на дуже початковій стадії.

Застосування CAR-імунотерапії до нейродегенеративних захворювань обмежене серйозними труднощами через складну природу цих патологій та гетерогенність шкідливих молекул, які потрібно лікувати. Тим не менш, і незважаючи на невизначеності, початкові результати обнадійливі для продовження досліджень, які все ще перебувають на дуже ранніх стадіях. До такого висновку дійшла команда дослідників з Автономного університету Барселони (UAB).

Що таке CAR-імунотерапія

CAR-імунотерапія дозволяє створювати імунні клітини в лабораторії з високою специфічністю для боротьби з патогенними молекулами. Ця специфічність досягається шляхом модифікації імунних клітин пацієнта за допомогою генної інженерії, щоб вони експресували на своїй мембрані синтетичний білок, який називається химерним антигенним рецептором (CAR).

Цей рецептор розпізнає цільову молекулу та активує імунну відповідь клітиною, яка її експресує. Модифіковані клітини також включають різні внутрішньоклітинні сигнальні модулі для їх активації та безпеки.

Потенціал у лікуванні нейродегенеративних захворювань

У опублікованій статті дослідники UAB розглянули випробування, проведені досі з CAR-платформами для лікування нейродегенерації, та проаналізували, як різні типи імунних клітин (ефекторів) можна використовувати для модуляції ключових процесів — від очищення токсичних агрегатів, типових для таких захворювань, як Хвороба Альцгеймера та Хвороба Паркінсона, до відновлення імунної системи.

Основні принципи розвитку CAR-платформ

Цей огляд дозволив визначити основні принципи, яким ці методи лікування повинні відповідати для продовження розвитку досліджень.

Окрім високої селективної точності, вони повинні:

• бути програмованими
• підтримуватися з часом
• бути керованими в різних контекстах еволюції патологій

Вони можуть бути засновані на ефекторних клітинах, таких як:

• макрофаги
• мікроглія
• регуляторні Т-клітини (Treg)

Ці клітини були б більш доречними для багатофакторної та хронічної природи нейродегенеративних розладів, ніж Т-лімфоцити — інший тип ефектора, який використовується з CAR-T-терапією в онкології для лікування деяких видів раку, головним чином гематологічного, та деяких аутоімунних захворювань.

Складність терапевтичних мішеней

При нейродегенеративних захворюваннях, замість простого та стабільного антигену для таргетного впливу, ми маємо гетерогенні та еволюціонуючі набори агрегатів та розгорнутих білків різних конформацій, станів агрегації та токсичності, які знаходяться в різних ділянках мозку та на різних стадіях захворювання.

Ці рівні складності змінюють терапевтичну мету CAR-платформ — від ерадикації до контрольованої модуляції.

«При нейродегенеративних захворюванняях терапевтична мета змінюється від ерадикації до контрольованої модуляції», — Сальвадор Вентура, професор кафедри біохімії та молекулярної біології та дослідник Інституту біотехнології та біомедицини UAB

Ключові фактори, що сприяють дослідженням

Контроль активації та інактивації CAR-платформ стає ключовим фактором у досягненні високоточної імуномодуляції.

«Прогресивний характер нейродегенеративних захворювань вимагає CAR-систем, здатних до стабільної та стійкої функціональності, не спричиняючи накопичення токсичності в мозку, органі з низькою толерантністю до запалення, в якому пошкодження нейронів є незворотним», – підкреслює Джулія Песче.

Технологічні підходи

У цьому сенсі розробляється все більше систем керування з логічними вентилями, натхненних булевими принципами (І, АБО, НЕ тощо), але вони все ще перебувають на стадії концептуалізації нейродегенерації.

Платформи з увімкнено-вимкненим контролем та умовною секрецією терапевтичних молекул наразі здаються найбільш підходящими архітектурами для обробки агрегатів, обмежуючи при цьому нейрозапалення та пошкодження побічних тканин.

Ще одним важливим питанням є досягнення більшої молекулярної точності для надійнішого зв'язування рецепторів з агрегатами та кращого розрізнення функціональних та токсичних агрегатів.

Клітинні стратегії залежно від стадії захворювання

Автори пропонують різні підходи з використанням ефекторних клітин залежно від стадії захворювання та терапевтичних цілей:

• Ранні стадії: мікроглія та макрофаги — для очищення від токсичних агрегатів
• Пізні стадії: Treg та мікроглія — для підтримки імунного балансу та зменшення запалення
• Просунуті стадії: макрофаги та мікроглія з перемиканими системами — для секреції імуномодулюючих молекул

Перегляньте запис:

Перспективи розвитку

«Загалом, незважаючи на попередній характер клінічних даних з моделей in vitro та клітин мишей, отримані досі результати роблять імуномодуляцію на основі CAR-платформ досить правдоподібною для лікування нейродегенерації», – зазначає Сальвадор Вентура.

«Ми бачимо, що імунна клітинна інженерія, як у випадку нещодавньої CAR-терапії на основі астроцитів, може відкрити шлях до втручання в процеси центральної нервової системи, які раніше вважалися складними або недоступними для терапевтичного втручання. Якщо нам вдасться просунутися в архітектурі рецепторів та контролі безпеки CAR-терапії, ми зможемо розширити терапевтичний репертуар для нейродегенеративних захворювань за межі традиційної фармакології, застосовуючи більш ефективні та довговічні стратегії клітинного втручання в мозок», – підсумовує він.

ДЖЕРЕЛО: news-medical

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.