Паранеопластичні синдроми

Паранеопластичні синдроми — це рідкісні розлади, які викликані зміненою реакцією імунної системи на новоутворення. Вони визначаються як клінічні синдроми, що включають неметастатичні системні ефекти, які супроводжують злоякісне захворювання.

У широкому розумінні ці синдроми являють собою сукупність симптомів, які є результатом речовин, що виробляються пухлиною, і вони виникають віддалено від самої пухлини. Симптоми можуть бути ендокринними, неврологічними, опорно-руховими, серцево-судинними, шкірними, гематологічними, шлунково-кишковими, нирковими або різними за своєю природою.

Хоча  лихоманка  є найпоширенішим проявом, можна спостерігати кілька клінічних картин, кожна з яких конкретно симулює більш поширені доброякісні стани. Ці синдроми варіюються від  дерматоміозиту-поліміозиту  до  синдрому Кушинга  і  злоякісного карциноїдного синдрому.

У великої кількості онкологічних пацієнтів спостерігається ураження центральної нервової системи (ЦНС).  Перше повідомлення про паранеопластичний синдром приписують французькому лікарю М. Оше, який описав ураження периферичної нервової системи у хворих на рак у 1890 році.

Паранеопластичний синдром може бути першим або найвиразнішим проявом раку. Якщо у пацієнта без відомого раку є один із «типових» паранеопластичних синдромів, слід розглянути та дослідити діагноз раку. У пацієнта, який вже лікується від раку, поява паранеопластичного синдрому може бути ознакою рецидиву. Через різноманітність проявів паранеопластичні синдроми повинні контролюватися скоординованою командою лікарів, включаючи онкологів, хірургів, радіаційних онкологів, ендокринологів, гематологів, неврологів і дерматологів.

Перегляньте записи заходів що пройшли в межах Ukrainian Family Medicine Week: стратегії ефективного лікування

Патофізіологія

Патофізіологія паранеопластичних синдромів є складною та інтригуючою. Коли виникає пухлина, організм може виробляти антитіла для боротьби з нею, зв’язуючись із пухлинними клітинами та знищуючи їх. На жаль, у деяких випадках ці антитіла перехресно реагують з нормальними тканинами та руйнують їх, що може призвести до паранеопластичних розладів. Наприклад, антитіла або Т-клітини, спрямовані проти пухлини, можуть помилково атакувати нормальні нервові клітини. Про виявлення паранеопластичних антинейральних антитіл вперше було повідомлено в 1965 році.

В інших випадках паранеопластичні синдроми виникають внаслідок вироблення та виділення фізіологічно активних речовин пухлиною. Пухлини можуть виробляти гормони, попередники гормонів, різноманітні ферменти або цитокіни. Деякі види раку виробляють білки, які фізіологічно експресуються внутрішньоутробно клітинами ембріона та плоду, але не експресуються нормальними дорослими клітинами. Ці речовини можуть служити пухлинними маркерами (наприклад, карциноембріональний антиген [CEA], альфа-фетопротеїн [AFP], вуглеводний антиген 19-9 [CA 19-9]). Рідше пухлина може перешкоджати нормальному метаболізму або метаболізму стероїдів. Нарешті, деякі паранеопластичні синдроми є ідіопатичними.

Етіологія

Причини паранеопластичних синдромів, пов'язаних з основними раковими захворюваннями, недостатньо відомі. Лише поодинокі випадки чітко демонструють етіологічний і патогенетичний фактор.

Різні синдроми

Вважається, що лихоманка є наслідком вивільнення ендогенних пірогенів (тобто лімфокінів або тканинних пірогенів). Лихоманка також може бути пов’язана з некротично-запальними явищами пухлини та/або зі змінами функції печінки та, як наслідок, порушенням стероїдогенезу.

Здається, дисгевзія пов’язана зі змінами рівня міді та цинку в організмі або з морфофункціональними змінами смакових тілець (тобто смакових сосочків).

Вважається, що причиною кахексії є біологічно активні молекули, які виробляє пухлина, такі як альфа-лімфотоксин (фактор некрозу пухлини [TNF] альфа), пептиди та нуклеотиди, які здатні впливати на метаболізм. Такі зміни включають підвищення рівня жирних кислот у сироватці крові; зниження сечовини, аланіну та вуглекислого газу; і зміни метаболізму глюкози.

Ревматологічні синдроми

Причини гіпертрофічної остеоартропатії залишаються невідомими, хоча було розроблено кілька гіпотез (наприклад, вироблення естрогену або гормону росту [GH] пухлиною, вагусна гіперактивність).

Аутоімунна основа поліміозиту та дерматоміозиту підтверджується наявністю клітинного інфільтрату лімфоплазми в м’язових інтерстиціях та наявністю некрозу м’язів, що виявляється підвищенням рівня креатинкінази та лактатдегідрогенази (ЛДГ) у сироватці крові та підвищеним осіданням еритроцитів. швидкість (ШОЕ).

Початок склеродермії та СЧВ може бути пов’язаний з виробленням антинуклеарних антитіл (ANA), оскільки антигени, зазвичай обмежені сполучною тканиною, експресуються при раку аномально.

Індукована пухлиною остеомаляція (TIO) є надзвичайно рідкісним паранеопластичним синдромом, який є результатом надмірного виробництва фактора росту фібробластів 23 (FGF23). Біохімічні особливості включають гіпофосфатемію та низькі нормальні рівні циркуляції 1,25-дигідроксивітаміну D.

Вважається, що вторинний амілоїдоз нирок і осідання імунокомплексів у нефронах (і подальший мембранопроліферативний гломерулонефрит) є основним механізмом нефротичного синдрому і, часто, неопластичної гіпоальбумінемії, яка також пов’язана зі зниженим синтезом альбуміну.

Шлунково-кишкові синдроми

Шлунково-кишкові паранеопластичні розлади пов’язані з утворенням молекул, які впливають на моторику та секреторну активність травного тракту, а саме:

• Медулярні карциноми щитовидної залози (MTC) можуть продукувати кілька простагландинів (PG) (наприклад, PGE2 і PGF2), які призводять до порушення всмоктування та, як наслідок, до відсутності поживних речовин.
• Злоякісні новоутворення травної системи, особливо в шлунку або кишечнику, можуть призвести до ентеропатії з втратою білка в результаті запалення пухлини та ексудації.

Гематологічні синдроми

Еритроцитоз є наслідком збільшення еритропоетину (ЕРО), яке може виникнути у відповідь на гіпоксію, або може бути наслідком позаматкової продукції ЕРО або ЕРО-подібних речовин, або внаслідок зміненого катаболізму самого ЕРО. Еритроцитоз часто зустрічається при раку печінки, нирок, надниркових залоз, легенів, тимуса і ЦНС, а також при гінекологічних пухлинах і міосаркомах. Вона завжди зникає після видалення первинної пухлини.

Анемія є поширеним симптомом кількох новоутворень і виникає внаслідок хронічних кровотеч із виразкових пухлин, зміненого кишкового всмоктування вітамінів B6 і B12, а також посиленого руйнування або недостатнього виробництва еритроцитів. Можна виділити три типи паранеопластичних анемій:

• Хронічна анемія, спричинена антиеритропоетиновим фактором, скороченням середньої тривалості життя еритроцитів (еритроцитів) і недостатньою доступністю заліза
• Мікроангіопатична гемолітична анемія внаслідок дифузного внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) з утворенням фібринових ниток у капілярних судинах і подальшим механічним гемолізом
• Аутоімунна гемолітична анемія, спричинена антитілами до еритроцитів, які можуть вироблятися лімфоматозними клонами або спрямовані проти нових антигенів, що продукуються тератомами та цистаденокарциномами яєчників

ДВЗ-синдром характерний для епітеліальних пухлин, лейкозів, лімфом (зокрема, гострого промієлоцитарного лейкозу); зазвичай ДВЗ-синдром має повільний і поступовий початок, але в деяких випадках ДВЗ-синдром проявляється в гострій і важкій формі, що характеризується типовими тромботичними та/або геморагічними проявами, іноді призводить до тромбоцитопенії. Тромбоцитопенія також може бути викликана аутоантитілами; причини тромбоцитозу досі невідомі.

Інші гематологічні синдроми:

• Марантичний ендокардит характерний для аденокарцином слизових легень, шлунка, підшлункової залози.
• Лейкемоїдні реакції, ймовірно, викликані механічною стимуляцією кісткового мозку в результаті метастазів у кістки, або вони можуть бути викликані гуморальними стимулами в результаті неосинтезованих бластних факторів або факторів, що виділяються з вогнищ некрозу пухлини.
• Лейкопенія зустрічається нечасто і в основному пов’язана з метастатичним стисненням кісткового мозку.
• Гаммопатії, що виникають у хворих на рак, можуть бути моноклональними (імуноглобулін G [IgG] або рідше імуноглобулін M [IgM]), моноклональними вторинними (IgG + IgM) або поліклональними (IgG); гаммопатії, ймовірно, пов'язані з антигенним стимулом пухлини на деяких імунних клонах.

Шкірні синдроми

Причини шкірних паранеопластичних синдромів такі:

• Свербіння є наслідком гіпереозинофілії та типова для лімфоми Ходжкіна, при якій вона має специфічне діагностичне та прогностичне значення.
• Пригнічення імунної системи, яке може спостерігатися у більшості хворих на рак, часто відповідає за реактивацію латентного вірусу вітряної віспи (VZV) у сенсорних гангліях і наступні напади оперізувального герпесу.
• Пухлини підшлункової залози можуть вивільняти кілька ліпаз і літичних ферментів у кров, що призводить до жирового вузликового некрозу підшкірних тканин; цей стан характеризується хворобливими рожевими або темно-червоними вузликами під шкірою; ці вузлики часто виразкуються, спричиняючи витік маслянистого матеріалу
• Припливи можуть спостерігатися у пацієнтів з гострими лейкозами, мастоцитозом, карциноїдами, медулярним раком щитовидної залози або карциномами підшлункової залози, які виділяють вазоактивні речовини, головним чином простагландини (альфа, E1, E2, F2, I2).
• Шкірний меланоз виникає внаслідок потрапляння попередників меланіну в кров і, оскільки вони не можуть бути повністю виведені із сечею, накопичуються в дермі, що призводить до особливого сірого або чорно-синюшного кольору шкіри, що лежить вище.

Ендокринні синдроми

Патогенез паранеопластичних ендокринних синдромів є результатом аномальної продукції пухлинами білкових гормонів, попередників гормонів або гормоноподібних речовин.  Пухлини, як правило, не синтезують стероїдні гормони, за винятком тих, що виникають в органах з фізіологічним стероїдогенезом (тобто статеві залози або наднирники).

Неврологічні/нервово-м'язові синдроми

Патогенез нервово-м’язових паранеопластичних розладів невідомий, але вони, ймовірно, є багатофакторними, пов’язаними з вірулентністю вірусу, утворенням аутоантитіл або виробленням речовин, що змінюють нервові функції.

М’язова система бере участь у міастенічних явищах (на токсичній та метаболічній основі), які можуть бути як простими (вражаючи тазовий пояс), так і частиною міастенічного синдрому Ітона-Ламберта (ELMS). За деякими даними, ELMS може бути пов’язаний з продукцією пухлинних білків, які можуть спровокувати вироблення антитіл до кальцієвих каналів.

Аутоантитіла, спрямовані проти центральних нейронів і головного мозку, часто присутні в сироватці крові та спинномозковій рідині (СМР) пацієнтів із сенсорними та змішаними нейропатіями. Аналіз ліквору може виявити підвищення альбуміну та імуноглобулінів. Пацієнти зі змішаною нейропатією зазвичай демонструють дистальну нервову демієлінізацію, тоді як пацієнти з сенсорною нейропатією мають гангліозну дегенерацію.

Пацієнти з підгострим некротичним мієлітом демонструють характерний розширений некроз спинного мозку, тоді як у пацієнтів з більш рідкісним підгострим мієлітом спостерігається характерна дегенерація передніх рогів спинного мозку, яка іноді поширюється на головний мозок. Обидва типи мієліту, ймовірно, мають токсичне походження.

Пацієнти з мозочковими паранеопластичними розладами зазвичай мають дегенеративну втрату молекулярного, гранулярного та Пуркіньє шарів кори мозочка. Іноді може статися втрата нейронів спинно-мозочкового тракту і задніх канатиків спинного мозку. У цих пацієнтів зазвичай спостерігається підвищення рівня альбуміну та лімфоцитів у лікворі.

У осіб з паранеопластичним енцефалітом зазвичай спостерігається лімфоцитарна інфільтрація медіальних відділів скроневих часток із втратою нейронів.

У хворих із ураженням напівовального центру починається гострий і нечітко виражений початок. Цей стан часто називають прогресуючою мультифакторіальною лейкоенцефалопатією та пов’язаний із місцем нервового ураження. Цей стан, ймовірно, має вірусне походження в результаті дії двох паповавірусів, JV і SV-40-подібного вірусу, обидва з яких були виділені в мозку деяких пацієнтів. Деякі зони демієлінізації, які мають тенденцію до злиття та не захищають центральні аксони, можна продемонструвати за допомогою гістологічного дослідження.

Перегляньте записи дводенного майстер-класу в галузі сімейної медицини Ukrainian Family Medicine Forum 2024!

Епідеміологія

Повідомляється, що частота паранеопластичних синдромів коливається від 10-15% до 2-20% злоякісних новоутворень, однак це може бути недооцінкою. За оцінками, неврологічні паранеопластичні синдроми виникають менш ніж у 1% пацієнтів з раком. Так само невідома справжня частота смертей і ускладнень, пов’язаних із паранеопластичними синдромами.

Не повідомляється про расову схильність до паранеопластичних синдромів. Статева схильність невідома. Люди будь-якого віку можуть хворіти на рак і пов’язані з ним паранеопластичні синдроми.

Прогноз

Оскільки паранеопластичні синдроми сильно відрізняються від людини до людини, прогноз може значно відрізнятися. Наприклад, дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові вказує на поганий прогноз, тоді як гіпертрофічна остеоартропатія є одним із небагатьох паранеопластичних синдромів, який може вказувати на більш сприятливий прогноз. Деякі паранеопластичні захворювання можуть зникати спонтанно.

У довгостроковому дослідженні якості життя та виживаності пацієнтів із міастенічним синдромом Ламберта-Ітона (LEMS) Ліпка та його колеги повідомили, що виживаність пацієнтів із дрібноклітинним раком легенів (SCLC) та LEMS була значно довшою, ніж у пацієнтів із SCLC. окремо (загальна медіана виживаності 17 проти 7,0 місяців, P <0,0001).

Смерть може бути наслідком основного раку або незворотного ураження системи, як правило, гострої серцевої або ниркової недостатності. В огляді пацієнтів з паранеопластичною пухирчаткою основною причиною смерті була інфекція.

Діагностичні міркування

Раннє розпізнавання паранеопластичних синдромів може дати підказки щодо основних станів і таким чином уникнути діагностичних помилок і дозволити ранню діагностику та швидке лікування. Пам’ятайте, що паранеопластичні синдроми можуть розвиватися протягом тижнів або місяців (рідше, 1–3 роки), а потім можуть стабілізуватися, незалежно від того, покращується чи погіршується основний стан пацієнта.

Оскільки паранеопластичний синдром може бути першим проявом раку, пацієнти без відомого раку, які мають один із «типових» паранеопластичних синдромів, повинні пройти обстеження на рак. Якщо основного раку не виявлено, спостереження має тривати протягом кількох років.

Інші розлади, які слід враховувати при диференціальній діагностиці паранеопластичних синдромів, включають наступне:

• Антигломерулярна хвороба базальної мембрани
• Деменція
• Енцефалопатія
• Енцефаліт
• мієліт
• Енцефаломієліт

Диференціальні діагнози

• Гострий гломерулонефрит
• Анемія
• Відмова кісткового мозку
• Синдром хронічної втоми (міалгічний енцефаломієліт)
• Дерматоміозит
• Змішане захворювання сполучної тканини (MCTD)
• Мієлодиспластичний синдром (МДС)
• Фізична медицина та реабілітація при системному червоному вовчаку
• Справжня поліцитемія
• Ревматична поліміалгія (PMR)

Міркування щодо підходу