Нова стратегія боротьби зі стійкими до лікування лімфомами

Дивовижний механізм, який робить деякі види раку стійкими до лікування, відкрили дослідники з Weill Cornell Medicine та NewYork-Presbyterian. Механізм, який полягає в транспортуванні месенджерних РНК (мРНК) з ядра в цитоплазму, в кінцевому підсумку полегшує відновлення ДНК в ракових клітинах. Таким чином, ракові клітини можуть протистояти лікуванню, спрямованому на пошкодження їхньої ДНК.

У проєкті, що охоплює як фундаментальні, так і клінічні дослідження, вчені продемонстрували, що комбінація схвалених хімієтерапевтичних препаратів, один з яких спрямований на механізм, що сприяє репарації ДНК, може допомогти в лікуванні цих стійких випадків. Хоча робота, опублікована в журналі Cancer Research, була зосереджена на дифузній великій В-клітинній лімфомі (DLBCL), її результати, ймовірно, стосуються й інших типів раку.

DLBCL  є найпоширенішою формою лімфоми, яка вражає близько 30 000 пацієнтів щороку лише у Сполучених Штатах. Терапія першої лінії виліковує близько двох третин пацієнтів, "але люди, які не вилікувалися або у яких стався рецидив, історично мали погані результати при застосуванні стандартних підходів до лікування на основі хімієтерапії", — говорить співавтор дослідження доктор Сара Резерфорд, доцент у Weill Cornell Medicine і гематолог/онколог в Нью-Йоркському медичному центрі, інший співавтор — доктор Росселла Марулло, викладач у Weill Cornell Medicine.

Попередні дослідження показали, що стійкі до лікування клітини DLBCL часто експресують високий рівень білка під назвою XPO1. У 2019 році Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США схвалило новий лікарський засіб, селінексор, який був розроблений для впливу на XPO1 та пригнічення його активності. Препарат, який перешкоджає росту клітин лімфоми, що експресують високий рівень цього білка, використовується для лікування цих рефрактерних випадків. Селінексор допоміг багатьом, але не всім пацієнтам зі стійким до лікування захворюванням.

"Селінексор ефективний сам по собі, просто він не настільки ефективний, як нам хотілося б", — каже доктор Резерфорд, яка також є співробітником Центру раку Сандри та Едварда Мейєрів при Вейл Корнельському медичному інституті. Це підштовхнуло її до пошуку шляхів підвищення ефективності препарату.

Тим часом колеги доктора Резерфорд намагалися дізнатися більше про те, як саме працює Селінексор. Його мішень, XPO1, транспортує сотні білків і певні РНК з клітинного ядра, головним чином, щоб відокремити білки, які не повинні бути присутніми в ядрі, наприклад, рибосомальні білки.

 Однак дослідники виявили, що деякі з цих експортованих XPO1 білків також зв'язані з молекулами мРНК; таким чином, ці мРНК експортуються з ядра клітини в цитоплазму, де вони можуть бути трансформовані в білки. Цей новий механізм вказує на те, що кількість і активність XPO1 в клітині може впливати на рівень експресії багатьох генів.

Ми виявили, що він не просто регулює кілька білків, а координує ці великі програми, дозволяючи клітинам швидко адаптувати свій протеом і переживати різні види стресу, з якими постійно стикаються ракові клітини,

— сказав старший автор доктор Леандро Черч'єтті, доцент кафедри гематології та онкології імені Річарда Страттона і співробітник Центру раку Мейєра при Медичному інституті Вайль Корнелла.

Взявши у пацієнтів деякі клітини DLBCL, стійкі до лікування, і пересадивши їх у доклінічні моделі, дослідники виявили, що вищий рівень XPO1 в кінцевому підсумку збільшує експресію генів, які захищають клітини від загибелі через пошкодження ДНК. Інгібування XPO1 у цих моделях за допомогою селінексору підвищило чутливість лімфом до хімієтерапії, що ушкоджує ДНК, та лікування на основі імунітету.

"Ми були схвильовані, і спираючись на деякі дослідження доктора Черч'єтті, ми подумали, що селінексор, ймовірно, буде синергічно поєднуватися з іншими хімієтерапевтичними препаратами", - сказала доктор Резерфорд. Щоб перевірити це на пацієнтах, вона ініціювала клінічне дослідження 1 фази, метою якого було визначити, чи буде така комбінація безпечною, і якщо так, то в яких дозах. Дослідження, в якому брали участь переважно пацієнти з резистентним до терапії DLBCL, показало, що комбінований режим не тільки безпечний, але й, схоже, працює. Хоча набір даних занадто малий, щоб зробити остаточні висновки, кілька пацієнтів мали кращі результати, ніж очікувалося.

Доктор Резерфорд прагне продовжити тестування та вдосконалення нових схем у подальших дослідженнях. "Останні чотири роки були справді винятковим періодом у дослідженні цього захворювання, коли ми маємо набагато більше методів лікування, ніж на початку дослідження", — сказала вона.

Оскільки кожна клітина в організмі експресує XPO1, нові результати, ймовірно, матимуть ширше застосування. "Існують й інші пухлини, в яких XPO1 надмірно експресується, тому це дійсно хороший фундамент для подальших досліджень", - додала доктор Черч'єтті.

ДЖЕРЕЛО: https://medicalxpress.com