Основні генетичні фактори ризику хвороби Дюпюітрена успадковані від неандертальців

Хвороба Дюпюітрена — це фіброзно-проліферативне захворювання, що вражає руку. Спочатку вузлики розвиваються в долонній фасції та потовщуються, утворюючи тяжі, що призводить до контрактур, через які палець постійно перебуває у зігнутому положенні. Хоча захворювання може вражати будь-який палець, найчастіше уражаються безіменний і середній пальці. Було виявлено кілька факторів ризику, зокрема вік, вживання алкоголю, цукровий діабет і генетична схильність. Датське дослідження близнюків повідомило про 80% спадковість, що вказує на сильний генетичний вплив. Згідно з одним дослідженням, поширеність хвороби Дюпюітрена серед норвезьких осіб старше 60 років становить ~30%. Навпаки, хвороба Дюпюітрена менш поширена серед осіб переважно африканського походження. Географічне поширення дало хворобі Дюпюітрена прізвисько «хвороба вікінгів».

Дослідження загальногеномних асоціацій (GWAS) виявили 36 варіантів ризику хвороби Дюпюітрена, деякі з яких розташовані поблизу генів, що кодують ланки профіброзного сигнального шляху Wnt. Дуже висока поширеність хвороби Дюпюітрена в певних групах населення, як зазначено вище, вказує на те, що загальні генетичні варіанти можуть бути потужними модуляторами ризику захворювання. Вчені провели метааналіз, який охопив дані з 3 великих біобанків, включаючи 7871 людину з хворобою Дюпюітрена та 645 880 контрольних, і визначили 21 новий варіант генетичного ризику. Рідкість захворювання в африканських популяціях спонукала вчених дослідити, чи є якісь з поширених варіантів успадкованими від неандертальців, враховуючи, що потік генів від неандертальців обмежений в особин африканського походження.

Неандертальські варіанти підвищують ризик хвороби Дюпюітрена

На початку дослідження вчені визначили поширеність хвороби Дюпюітрена в осіб європейського та африканського походження. У біобанку MGI було виявлено, що поширеність хвороби Дюпюітрена становить 0,49% серед осіб переважно африканського походження, тоді як відповідна поширеність серед осіб переважно європейського походження становить. Подібним чином, менша поширеність хвороби Дюпюітрена була зареєстрована в програмі Million Veteran Program серед осіб переважно африканського походження порівняно з особами переважно європейського походження. У сукупності європейське походження пов’язане з вищим ризиком розвитку хвороби Дюпюітрена, ніж африканське походження.

Далі дослідники розробили новий алгоритм, заснований на нещодавно описаному методі, щоб ідентифікувати архаїчні тракти у сучасних людей. Простіше кажучи, дослідники ідентифікували гаплотипи, подібні до геномів неандертальців і денисівців (їх спільно називають «архаїчними людьми»), нині вимерлих форм людини, які жили в Західній і Східній Євразії, відповідно, принаймні приблизно ~42 000 років. Вчені досліджували, чи такі гаплотипи перекриваються з найбільш значущим варіантом у кожному локусі, пов’язаному з контрактурою Дюпюітрена, і чи найбільш значущий варіант косегрегує з архаїчними гаплотипами. Сучасні геноми містять гаплотипи, подібні до архаїчних геномів, тому що вони успадкували гаплотипи від популяцій, що є предками сучасних людей і архаїчних людей, і тому, що сучасні люди схрещувалися з архаїчними групами, коли вони зустрілися менше ніж 100 000 років тому.

Існують географічні відмінності в кількості та типі архаїчного походження. Люди з Африки на південь від Сахари мають невелике або мінімальне походження від неандертальців або денисівців, тоді як люди з корінням за межами Африки успадкували 1–2% свого геному від неандертальців. Походження від денисівців можна знайти в популяціях Східної Азії та Океанії, де деякі популяції в Океанії мають до ~5% предків денисівців. Враховуючи ці регіональні відмінності, можна зробити висновок, що архаїчні варіанти генів сприяють виникненню деяких фенотипів, які в основному спостерігаються лише в певних популяціях.

Якщо припустити, що гаплотипи неандертальця та сучасної людини мають однакові ефекти та частоти, очікувана спадковість неандертальців до генетичної ознаки відображається середнім неандертальським походженням серед європейців (~2%). За такого сценарію хвороба Дюпюітрена приблизно в 4 рази більше піддається впливу потоку неандертальських генів, ніж очікувалося (8,4% проти ~2%). Однак гаплотипи неандертальців зазвичай мають значно нижчі частоти, ніж середні гаплотипи сучасної людини. Середня частота мінорного алеля в каталозі GWAS становить 26,6%, подібно до 24,6% другорядної частоти алелів для локусів, які не містять неандертальських гаплотипів у нашому метааналізі. Якщо припустити, що половина геному містить потік генів від неандертальців, гаплотипи неандертальців мають середню частоту ~4%. Використовуючи цю частоту алелів для локусів, що містять неандертальські гаплотипи, і середню частоту каталогу для решти локусів, можна розрахувати, що очікувана спадковість, пояснена неандертальською домішкою, становить ~0,4%. Згідно з цими припущеннями, спостережуваний вплив неандертальського походження на хворобу Дюпюітрена приблизно у 20 разів більший, ніж очікувалося. У сукупності ці розрахунки свідчать про те, що змішування з неандертальцями має істотний вплив на поширеність хвороби Дюпюітрена в Європі.

ДЖЕРЕЛО: https://academic.oup.com/