Пероральний семаглутид та серцево-судинні наслідки при діабеті 2 типу високого ризику

Приблизно 828 мільйонів дорослих у світі страждають на діабет, при цьому понад 90% випадків припадають на діабет 2 типу. Цей тип діабету пов’язаний із високим ризиком розвитку серцево-судинних захворювань. Дослідження показали, що деякі препарати, зокрема агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) та інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 (СГЛТ2), здатні знижувати ризик серйозних серцево-судинних ускладнень у таких пацієнтів.

Семаглутид — це агоніст рецептора GLP-1 тривалої дії. Для ін’єкційної форми семаглутиду доведена серцево-судинна ефективність у пацієнтів із діабетом 2 типу, які мають серцево-судинні захворювання або високий ризик їх розвитку, а також у осіб з хронічною хворобою нирок. Для пероральної форми семаглутиду підтверджена серцево-судинна безпека, але потребувалося додаткове дослідження ефективності.

Дослідження серцево-судинних наслідків семаглутиду (SOUL) було проведено для оцінки впливу перорального семаглутиду у пацієнтів із діабетом 2 типу, у яких є атеросклеротичне серцево-судинне захворювання, хронічна хвороба нирок або обидва ці захворювання.

Методи

Дослідження було міжнародним, подвійним сліпим, рандомізованим, плацебо-контрольованим і подієво-орієнтованим, спрямованим на оцінку переваги препарату. Контроль за проведенням випробування здійснював академічний керівний комітет у співпраці зі спонсором дослідження.

Учасники

У дослідження включали осіб віком від 50 років із діабетом 2 типу, рівнем глікованого гемоглобіну від 6,5% до 10% та принаймні одним із таких захворювань: ішемічна хвороба серця, цереброваскулярне захворювання, симптоматичне ураження периферичних артерій або хронічна хвороба нирок із зниженням функції. Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності або на тривалій замісній нирковій терапії не включалися. Всі учасники надали письмову інформовану згоду.

Процедура

Після скринінгу учасників рандомізували у співвідношенні 1:1 на групу, яка отримувала пероральний семаглутид, або плацебо. Доза семаглутиду збільшувалась поступово від 3 мг до підтримувальної дози 14 мг. Препарат приймали вранці натщесерце з водою, перед їжею або іншими ліками. Лікування тривало до досягнення запланованої кількості первинних подій.

Результати

Учасники дослідження

• З червня 2019 року по березень 2021 року у 444 центрах 33 країн рандомізовано 9650 осіб.
• По 4825 учасників випадковим чином розподілено в кожну з груп (пероральний семаглутид і плацебо).
• Середній вік учасників: 66,1 ± 7,6 років, 28,9% – жінки.
• Значна частина учасників мала в анамнезі серцево-судинні захворювання:
  • ішемічна хвороба серця – 70,7%
  • серцева недостатність – 23,1%
  • цереброваскулярні захворювання – 21,2%
  • захворювання периферичних артерій – 15,7%
• 42,4% мали хронічне захворювання нирок.
• На початку дослідження 26,9% учасників отримували інгібітори SGLT2.

Перегляньте запис:

Період спостереження

• Середній період спостереження: 47,5 ± 10,9 місяця (медіана – 49,5 місяців).
• 98,4% учасників завершили дослідження (померли або пройшли фінальний візит).
• Інформація про життєвий стан була доступна для 99,5% учасників.

Лікування

• Учасники приймали пероральний семаглутид або плацебо протягом 87,4% загального часу (86,5% у групі семаглутиду, 88,4% – плацебо).
• 3,6% учасників у групі семаглутиду та 5,2% у групі плацебо почали додатково лікування агоністами рецептора GLP-1.
• Передчасно припинили лікування 27,1% учасників у групі семаглутиду і 28,5% у групі плацебо.

Первинні результати

• Первинна подія трапилася у 12,0% учасників групи семаглутиду та у 13,8% – групи плацебо.
• Частота подій: 3,1 на 100 людино-років у групі семаглутиду та 3,7 на 100 людино-років у групі плацебо.
• Коефіцієнт ризику (КР): 0,86 (95% ДІ 0,77–0,96; P=0,006), що свідчить про статистично значуще зниження ризику при прийомі семаглутиду.
• Абсолютне зниження ризику за 3 роки: 2,0%.
• Кількість осіб, необхідних для лікування, щоб запобігти одній події (NNT): 50 (95% ДІ 31–125).

Вторинні результати

• Смерть від серцево-судинних причин: 6,2% у групі семаглутиду і 6,6% у групі плацебо (КР 0,93; 95% ДІ 0,80–1,09).
• Нефатальний інфаркт міокарда: 4,0% проти 5,2% (КР 0,74; 95% ДІ 0,61–0,89).
• Нефатальний інсульт: 3,0% проти 3,3% (КР 0,88; 95% ДІ 0,70–1,11).
• Основні захворювання нирок (перший підтверджувальний вторинний результат): 8,4% у групі семаглутиду проти 9,0% у групі плацебо (КР 0,91; 95% ДІ 0,80–1,05; P=0,19).

Підтримуючі вторинні результати

• Серцева недостатність: КР 0,90 (95% ДІ 0,79–1,03).
• Смерть від будь-якої причини: КР 0,91 (95% ДІ 0,80–1,02).
• Фатальний або нефатальний інфаркт міокарда: КР 0,73 (95% ДІ 0,61–0,88).
• Фатальний або нефатальний інсульт: КР 0,95 (95% ДІ 0,76–1,17).

Метаболічні показники

• Зниження глікованого гемоглобіну за 104 тижні: –0,71% у групі семаглутиду і –0,15% у групі плацебо (різниця –0,56%; 95% ДІ –0,61 до –0,52).
• Втрата маси тіла: –4,22 кг у групі семаглутиду і –1,27 кг у групі плацебо (різниця –2,95 кг; 95% ДІ –3,18 до –2,73).
• Рівень С-реактивного білка високої чутливості був значно нижчим у групі семаглутиду.

Перегляньте запис:

Безпека

• Тяжка гіпоглікемія: 88 випадків у групі семаглутиду і 121 у групі плацебо (КР 0,73; 95% ДІ 0,50–1,07).
• Серйозні побічні ефекти: 47,9% у групі семаглутиду і 50,3% у групі плацебо (P=0,02).
• Найпоширеніші: серцеві розлади (17,8% vs 19,8%) та інфекції (15,0% vs 16,5%).
• Частота шлунково-кишкових розладів була вищою у групі семаглутиду (5,0% vs 4,4%).
• Панкреатит виник однаково часто (0,4%) в обох групах.
• Побічні ефекти, що призвели до припинення лікування, частіше траплялись у групі семаглутиду (15,5% vs 11,6%), переважно через шлунково-кишкові симптоми.
• Смерть від несерцево-судинних причин: 4,7% у групі семаглутиду та 5,3% у групі плацебо.

Обговорення

1. Основні результати

• Пероральний семаглутид значно знижує ризик серйозних серцево-судинних подій у пацієнтів з діабетом 2 типу, атеросклеротичним серцево-судинним захворюванням (АСЗ), хронічною хворобою нирок (ХХН) або їх комбінацією. Співвідношення ризиків (HR) становить 0,86, що відповідає 14% відносному зниженню ризику порівняно з плацебо. Цей ефект узгоджується з даними щодо ін’єкційного семаглутиду та інших агоністів рецептора GLP-1 із доведеною серцево-судинною ефективністю.

2. Розподіл впливу на компоненти первинного результату

• Найбільше зниження ризику спостерігалося для нефатального інфаркту міокарда.
• Це відрізняється від результатів дослідження PIONEER 6, де основним позитивним ефектом було зниження смерті від серцево-судинних причин.
• Важливо, що SOUL має більший розмір вибірки (9650 учасників) і триваліший період спостереження (47,5 місяців) у порівнянні з PIONEER 6 (3183 учасники, 15,8 місяця).

3. Вторинні результати

• Ефекти на вторинні підтверджувальні кінцеві точки загалом були узгоджені з первинним результатом, хоча статистично значущого ефекту на першу вторинну кінцеву точку (основні події захворювання нирок) не було.
• Серед подій захворювання нирок 71,2% припадало на смерть від серцево-судинних причин.
• Відмінності у результатах із дослідженням FLOW (що оцінювало ін’єкційний семаглутид у хворих з діабетом 2 типу та ХХН) можуть бути обумовлені різними характеристиками пацієнтів (наприклад, вихідний рівень рШКФ: 47,0 мл/хв у FLOW проти 73,8 мл/хв у SOUL) та біодоступністю препарату (89% у підшкірного семаглутиду проти 0,4–1% у перорального).

4. Переваги пероральної форми

• Пероральний семаглутид є ефективним агоністом рецептора GLP-1, що важливо для пацієнтів, які віддають перевагу пероральному прийому замість ін’єкцій.
• Це може зменшити занепокоєння пацієнтів і лікарів щодо ін’єкцій.

5. Профіль безпеки

• Профіль безпеки перорального семаглутиду в SOUL відповідає попереднім даним про семаглутид, нових сигналів безпеки не виявлено.
• Частота серйозних побічних ефектів була нижчою у групі семаглутиду порівняно з плацебо, що пов’язано з більшою кількістю серцевих захворювань і інфекцій у плацебо-групі.
• Побічні ефекти, що призводили до припинення лікування, були частіше в групі семаглутиду, головним чином через шлунково-кишкові симптоми, що характерно для агоністів рецептора GLP-1.

Перегляньте записи:

6. Переваги та обмеження дослідження

• Сильними сторонами є велика вибірка і тривалий період спостереження.
• Ефект перорального семаглутиду був послідовним у всіх вікових підгрупах, із кращим результатом серед пацієнтів із глікованим гемоглобіном понад 8% та в деяких регіонах (особливо в Азії).
• Втім, дослідження не було достатньо потужним для статистично достовірного порівняння між усіма підгрупами.
• Кардіопротекторний ефект спостерігався навіть за умови широкого застосування інших серцево-судинних препаратів, зокрема інгібіторів SGLT2.

7. Обмеження щодо репрезентативності

• Популяція була відібрана за наявністю в анамнезі серцево-судинних захворювань, ХХН або обох, що обмежує застосування результатів на всю популяцію з діабетом 2 типу.
• У дослідженні лише 28,9% учасників — жінки, 2,6% — афроамериканці (у США — 9,5%). Це не повністю відображає глобальну демографію, де діабет 2 типу частіше трапляється серед афроамериканців, а ризик серцево-судинних ускладнень — вищий серед жінок.
• Ефект на ниркові результати не був однозначно визначений.

Висновок

У пацієнтів з діабетом 2 типу, АСЗ, ХХН або обома цими станами, пероральний семаглутид щоденного прийому значно знижує ризик серйозних серцево-судинних подій порівняно з плацебо.

ДЖЕРЕЛО: NEJM

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.