Розуміння метаболічних змін та імунної дисфункції при гострій або хронічній печінковій недостатності

Хронічна печінкова недостатність (ХПН) в гострій фазі — це небезпечний для життя стан, що характеризується гострим погіршенням функції печінки у пацієнтів із наявним хронічним захворюванням печінки. Воно часто супроводжується поліорганною недостатністю та системним запаленням з високою короткочасною летальністю. Тригери включають бактеріальні інфекції, гострий алкогольний гепатит та ішемічний гепатит, що призводить до вивільнення прозапальних медіаторів. Ці системні запальні реакції призводять до імунної дисфункції, що сприяє прогресуванню захворювання.

Нещодавні дослідження підкреслили метаболічні зміни в імунних клітинах і катаболічну відповідь організму для задоволення енергетичних потреб під час ХПН. Ці метаболічні зміни, особливо в імунних клітинах, порушують функції мітохондрій і призводять до накопичення шкідливих метаболітів, що ще більше погіршує імунну відповідь. Розуміння цих метаболічних шляхів та їх впливу на імунну функцію пропонує нові терапевтичні цілі для лікування ХПН в гострій фазі.

Пацієнти з цим захворюванням демонструють значні зміни в популяціях імунних клітин. До них відносяться збільшення лейкоцитів, переважно нейтрофілів і моноцитів, і зменшення лімфоцитів і природних клітин-кілерів (NK). Незважаючи на підвищену кількість нейтрофілів, вони демонструють функціональні порушення, такі як зниження фагоцитарної активності та зниження кліренсу патогенів. Крім того, нейтрофіли у пацієнтів з ХПН мають тенденцію до надмірного виробництва нейтрофільних позаклітинних пасток (NET), які сприяють пошкодженню тканин.

Значних змін зазнають також моноцити і макрофаги. Ці клітини демонструють посилені імуносупресивні фенотипи, включаючи знижену презентацію антигену та порушення фагоцитозу. При ХПН в гострій фазі печінкові клітини Купфера часто виснажуються та замінюються імуносупресивними макрофагами моноцитарного походження, що сприяє стану імунного паралічу.

Інші імунні клітини, включаючи дендритні клітини та Т-клітини, також не функціонують при ХПН. Дендритні клітини демонструють порушення дозрівання та секреції цитокінів, що перешкоджає їхній здатності активувати Т-клітини. Крім того, існує дисбаланс між Т-хелперами 17 (Th17) і регуляторними Т-клітинами (Treg), при цьому нижче співвідношення Treg/Th17 пов’язане з гіршими результатами.

Метаболічне перепрограмування є центральною особливістю цього стану. В імунних клітинах метаболічні шляхи переходять від окисного фосфорилювання (OXPHOS) до гліколізу, пентозофосфатного шляху (PPP) і глікогенолізу. Цей метаболічний зсув підтримує підвищені енергетичні потреби активованих імунних клітин, дозволяючи їм виробляти прозапальні цитокіни та хемокіни, необхідні для очищення патогенів.

Однак мітохондріальна дисфункція, характерна ознака ХПН, призводить до порушення виробництва енергії. Ключові метаболічні проміжні продукти, такі як ітаконат, накопичуються, ще більше пригнічуючи імунну відповідь шляхом пригнічення мітохондріальних ферментів. Крім того, метаболізм амінокислот змінюється з анаболічними процесами, що сприяють синтезу нуклеотидів і білків для задоволення біосинтетичних потреб імунних клітин.

ХПН індукує інтенсивний периферичний катаболічний метаболізм, керований нейрогуморальними реакціями, які активують гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникову вісь. Це призводить до глікогенолізу, протеолізу та ліполізу, вивільняючи необхідні поживні речовини для підтримки енергетичних потреб імунних клітин. Однак цей катаболізм виснажує периферичні органи, сприяючи виснаженню м’язів, мітохондріальній дисфункції та відмові органів.

Перегляньте заходи:

Вплив метаболітів на імунну функцію

Метаболітний дисбаланс відіграє вирішальну роль у дисфункції імунних клітин під час ХПН. Підвищений рівень лактату, що є загальною ознакою ХПН в гострій фазі, пригнічує імунну відповідь шляхом інгібування ключових гліколітичних ферментів. Це накопичення лактату також сприяє протизапальному фенотипу в макрофагах, знижуючи їх здатність очищати інфекції.

Інші метаболіти, такі як лізофосфатидилхолін (LPC) і кетонові тіла, також впливають на імунну функцію. Рівні LPC знижуються при ХПН, сприяючи імуносупресивному середовищу, тоді як кетонові тіла, зазвичай альтернативні джерела енергії, знижуються, позбавляючи периферичні тканини критичної енергії.

Цілеспрямована регуляція метаболізму пропонує багатообіцяючі терапевтичні стратегії для ХПН. Імунотерапія, включаючи використання мезенхімальних стовбурових клітин (MSC) і гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF), продемонструвала потенціал для покращення імунної функції та регенерації печінки. Крім того, досліджуються метаболічні модулятори, спрямовані на виробництво лактату та регуляцію кишкової мікробіоти, щоб пом’якшити прогресування ХПН.

ХПН в гострій фазі характеризується серйозною імунною дисфункцією та метаболічними змінами. Перепрограмування імунних клітин і катаболічний стан периферичних органів призводять до складного метаболічного середовища, яке посилює пригнічення імунітету. Розуміння цих шляхів і їх терапевтичне націлювання може забезпечити нові підходи до лікування ХПН. Метаболоміка та імунотерапія знаходяться в авангарді поточних досліджень, що дає надію на покращення результатів у пацієнтів з ХПН.

ДЖЕРЕЛО: News-Medical

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.