Уперше у світі генна терапія успішно виправляє генетичний дефект за дефіциту альфа-1-антитрипсину

Дефіцит альфа-1-антитрипсину (ААТ) — спадкове захворювання, при якому патологічні варіанти гена SERPINA1 призводять до зниження рівня функціонального ААТ у крові та накопичення неправильно сформованого білка в печінці. Це може спричиняти прогресивне ураження печінки та емфізему легень.

У новому клінічному випадку вперше безпосередньо підтверджено, що базове редагування ДНК in vivo здатне частково виправити патологічний варіант SERPINA1 безпосередньо в клітинах печінки людини. Результати були опубліковані після гістологічного й молекулярного аналізу біоптату печінки. У дослідженні брав участь 66-річний чоловік із генотипом Pi*ZZ, який асоціюється з тяжким дефіцитом ААТ. До лікування в нього також визначали фіброз печінки F2.

Пацієнт отримав експериментальну генну терапію в межах ранньої клінічної фази. Через 10 тижнів після введення виконали біопсію печінки для оцінки ефективності редагування та можливих небажаних геномних змін.

Основні результати

Молекулярний аналіз показав корекцію патологічного варіанта приблизно у 54–57% алелів SERPINA1, залежно від методу секвенування.

При цьому в дослідженому зразку:

• не виявили небажаного редагування сусідніх ділянок;
• не зафіксували визначуваних змін у передбачуваних позамішеневих ділянках;
• не спостерігали ознак запалення печінкової тканини.

Після лікування генетичний профіль тканини став мозаїчним: частина клітин мала повністю скоригований варіант, частина — лише одну скориговану копію гена, тоді як в інших патологічний варіант зберігався. Це означає, що редагування не охопило всі клітини печінки, але значна частка алелів була успішно скоригована. Після терапії також відзначали тимчасове підвищення трансаміназ, однак надалі показники функції печінки повернулися до вихідного рівня.

Водночас у крові зберігалися стабільні рівні біологічно активного альфа-1-антитрипсину, здатного пригнічувати еластазу. Це свідчить, що скоригований ген продукував функціональний білок.

Практичне значення

Головна відмінність цього підходу від традиційної замісної терапії полягає в тому, що він спрямований безпосередньо на генетичну причину захворювання.

Теоретично успішне редагування SERPINA1 може одночасно:

• зменшувати накопичення патологічного білка в печінці;
• підвищувати рівень функціонального ААТ у крові;
• потенційно захищати легеневу тканину;
• знижувати ризик подальшого ураження печінки.

Перегляньте запис:

Однак ці потенційні переваги ще не доведені клінічно. Робота описує лише одного пацієнта, а спостереження було відносно коротким. Поки невідомо, чи збережеться генетична корекція протягом багатьох років, чи зменшить вона прогресування емфіземи або фіброзу печінки та чи не виникнуть віддалені небажані ефекти. Також відсутність виявленого позамішеневого редагування в конкретному біоптаті не означає абсолютної відсутності такого ризику в інших тканинах або при більш тривалому спостереженні.

Таким чином, in vivo базове редагування вперше продемонструвало значну корекцію патологічного варіанта SERPINA1 безпосередньо в печінці людини з дефіцитом альфа-1-антитрипсину. Корекція охопила понад половину досліджених алелів і супроводжувалася збереженням функціонального ААТ у крові. Водночас це поки ранній клінічний результат, який потребує підтвердження у більшої кількості пацієнтів і під час тривалого спостереження.

ДЖЕРЕЛО: journal-of-hepatology

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.