Зонгертиніб у першій лінії лікування поширеного недрібноклітинного раку легень з мутацією HER2

Недрібноклітинний рак легень (НДРЛ) залишається провідною причиною смерті від онкологічних захворювань у світі. Мутації HER2 виявляють приблизно у 2–4% випадків НДРЛ, найчастіше в тирозинкіназному домені. Цей молекулярний підтип асоціюється з агресивним перебігом, несприятливим прогнозом і високою частотою метастазів у головний мозок. Попри значний прогрес у таргетній терапії НДРЛ з іншими драйверними мутаціями, для пацієнтів із HER2-мутаціями тривалий час не існувало доступної таргетної терапії першої лінії.

Нові результати дослідження Beamion LUNG-1, опубліковані в New England Journal of Medicine, демонструють перспективність зонгертинібу — перорального незворотного інгібітора тирозинкінази, який селективно пригнічує HER2, не впливаючи на EGFR дикого типу, що потенційно дозволяє зменшити EGFR-асоційовану токсичність.

Beamion LUNG-1 — це багатокогортне дослідження фази 1a–1b, у якому оцінювали ефективність і безпеку зонгертинібу у пацієнтів із поширеним або метастатичним неплоскоклітинним НДРЛ з мутацією HER2.

У представленому аналізі оцінювали:

• когорту 2 — раніше неліковані пацієнти, які отримували зонгертиніб у дозі 120 мг 1 раз на добу;
• когорту 4 — пацієнти з активними метастазами в головний мозок.

Первинною кінцевою точкою в когорті 2 була об’єктивна відповідь за даними сліпого незалежного центрального огляду. До вторинних кінцевих точок належали тривалість відповіді та виживання без прогресування. У когорті 4 первинною точкою була внутрішньочерепна об’єктивна відповідь.

Характеристика пацієнтів

У когорті 2 лікування зонгертинібом у дозі 120 мг отримували 74 раніше неліковані пацієнти. Серед них:

• 58% були віком 65 років або старше;
• 50% — жінки;
• 35% мали анамнез тютюнового впливу;
• 30% мали метастази в головний мозок на момент включення.

Медіана тривалості лікування становила 14,0 місяця.

У когорті 4 терапію отримували 30 пацієнтів з активними метастазами в головний мозок.

Ефективність у першій лінії

Станом на дату фінального аналізу підтверджена об’єктивна відповідь у когорті 2 становила 76% (95% ДІ 65–84). Повну відповідь зареєстровано у 11% пацієнтів, часткову — у 65%.

Медіана часу до відповіді була короткою — 1,4 місяця, що свідчить про швидкий початок протипухлинної активності.

Медіана тривалості відповіді становила 15,2 місяця, а медіана виживання без прогресування — 14,4 місяця.

Протипухлинна активність спостерігалася в усіх підгрупах, незалежно від типу мутації HER2 або наявності метастазів у головному мозку на початку лікування. Частота відповіді була вищою у пацієнтів із мутацією A775_G776insYVMA — 84%, тоді як серед пацієнтів з іншими мутаціями — 58%.

Серед пацієнтів зі стабільними безсимптомними метастазами в головний мозок системна об’єктивна відповідь становила 77%.

Перегляньте записи:

Внутрішньочерепна активність

Окремо важливою є оцінка дії зонгертинібу у пацієнтів з активними метастазами в головний мозок. У когорті 4 підтверджена внутрішньочерепна об’єктивна відповідь становила 47%. Серед пацієнтів, які не отримували попередньої променевої терапії на головний мозок, цей показник сягав 57%.

У підгрупі пацієнтів, які отримували зонгертиніб саме в першій лінії, внутрішньочерепна відповідь становила 50%.

Медіана тривалості внутрішньочерепної відповіді становила 6,9 місяця, а медіана виживання без внутрішньочерепного прогресування — 8,2 місяця.

Ці результати є клінічно значущими, оскільки пацієнти з активними метастазами в головний мозок часто не включаються у клінічні дослідження, а дані щодо внутрішньочерепної активності HER2-таргетної терапії досі залишалися обмеженими.

Профіль безпеки

У когорті 2 побічні ефекти будь-якого ступеня спостерігалися у 99% пацієнтів, а 3 ступеня або вище — у 45%. Побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, зареєстровано у 91% пацієнтів, при цьому події 3 ступеня або вище — у 19%.

Найчастішими серйозними побічними ефектами, пов’язаними з лікуванням, були:

• підвищення рівня аланінамінотрансферази;
• зниження фракції викиду лівого шлуночка.

В одного пацієнта виникла нейтропенія 4 ступеня. Летальних побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, не зафіксовано.

Діарея, яка є очікуваною токсичністю для інгібіторів тирозинкінази, спостерігалася у 55% пацієнтів, однак переважно була легкого ступеня:

• 1 ступінь — 43%;
• 2 ступінь — 9%;
• 3 ступінь — 3%.

Усі випадки висипу були лише 1–2 ступеня. Це особливо важливо, оскільки низька частота тяжкої діареї та шкірної токсичності підтверджує клінічну значущість селективності до HER2 без інгібування EGFR дикого типу.

Інтерстиціальне захворювання легень або пневмоніт зареєстровані у двох пацієнтів, обидва випадки були 2 ступеня та вирішилися на фоні лікування.

У когорті 4 профіль безпеки був загалом подібним: побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, 3 ступеня або вище спостерігалися у 17% пацієнтів.

Клінічне значення результатів

До появи цих даних стандартом першої лінії у пацієнтів із HER2-мутованим НДРЛ переважно залишалася хіміотерапія з імунотерапією або без неї. Однак такі підходи демонстрували обмежену ефективність і були асоційовані з медіаною виживання без прогресування менше 7 місяців.

На цьому тлі зонгертиніб продемонстрував:

• високу частоту об’єктивної відповіді;
• швидкий початок дії;
• тривалий контроль захворювання;
• внутрішньочерепну активність;
• сприятливий профіль переносимості.

Таким чином, у пацієнтів із HER2-мутованим НДРЛ з’являється реальна можливість призначення таргетної терапії вже при первинному встановленні діагнозу.

Обмеження дослідження

Автори зазначають кілька важливих обмежень:

• відкритий дизайн;
• відсутність контрольної групи стандартного лікування;
• порівняння з іншими препаратами можливе лише непрямо;
• потреба в підтвердженні результатів у рандомізованих дослідженнях III фази.

Такі дослідження вже тривають. Зокрема, у фазі III Beamion LUNG-2 зонгертиніб порівнюють зі стандартною терапією у пацієнтів з неоперабельним місцево-поширеним або метастатичним HER2-мутованим НДРЛ.

Висновки

Зонгертиніб у першій лінії лікування продемонстрував стійку протипухлинну активність у раніше нелікованих пацієнтів із поширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легень з мутацією HER2. Висока частота відповідей, тривале виживання без прогресування, активність у пацієнтів із метастазами в головний мозок і переважно помірний профіль токсичності дозволяють розглядати цей препарат як ефективну пероральну таргетну альтернативу хіміотерапії в першій лінії.

Подальші рандомізовані дослідження мають визначити його остаточне місце в стандартах лікування, однак уже зараз зонгертиніб виглядає одним із найбільш перспективних HER2-спрямованих підходів у цій складній категорії пацієнтів.

ДЖЕРЕЛО: The New England Journal of Medicine

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.