Мутації крові пов'язані зі смертельними аневризмами аорти, а препарати від остеопорозу можуть їх зупинити

Аневризми аорти характеризуються аномальним розширенням аорти, основної артерії, яка відповідає за перенесення крові від серця. Розрив часто призводить до раптової смерті, і наразі немає ефективних медикаментозних методів лікування, щоб зупинити прогресування захворювання.

Дослідники з Нагойського університету в Японії виявили, що аневризми аорти пов'язані з клональним гемопоезом — віковим процесом, під час якого кровотворні стовбурові клітини набувають генетичних мутацій. Їхні висновки, свідчать про те, що препарати, які застосовуються при остеопорозі, можуть уповільнити або зупинити прогресування аневризми.

Сучасні підходи до лікування

Наразі хірургічне втручання є єдиним остаточним методом лікування аневризм аорти. Хірургічні рішення визначаються ризиком розриву, який оцінюється за допомогою:

• візуалізації діаметра аневризми;
• морфологічних особливостей;
• швидкості розширення.

Проблема прогнозування

Залишається важко передбачити, у яких пацієнтів спостерігатиметься прогресуюче збільшення аневризми, що підкреслює необхідність додаткових показників для кращої стратифікації ризику прогресування захворювання.

Крім того, розробка препаратів, що уповільнюють прогресування захворювання, має вирішальне значення для зниження смертності. Досягнення обох цілей вимагає чіткого розуміння основних механізмів.

Дизайн дослідження

Щоб вирішити цю проблему, доцент Йошіміцу Юра та аспірант Джун Йонекава з Нагойського університету разом зі своїми колегами провели комплексне дослідження.

Дослідницька група висунула гіпотезу, що макрофаги, що походять від клонального гемопоезу, прискорюють прогресування аневризм аорти. Хоча клональний гемопоез визнаний фактором розвитку кількох вікових захворювань, таких як серцево-судинні захворювання та остеопороз, його зв'язок з аневризмами аорти залишається неясним.

Аналіз даних пацієнтів

Дослідники спочатку провели клінічне дослідження, щоб вивчити зв'язок між клональним гемопоезом та аневризмами черевної аорти у 44 пацієнтів, яким було призначено операцію з видалення аневризми. Генетичний аналіз та ретроспективні клінічні дані показали, що приблизно у 60% пацієнтів був клональний гемопоез. Ці пацієнти мали значно швидшу швидкість розширення аневризми порівняно з тими, хто не мав клонального гемопоезу.

Ці результати свідчать про те, що клональний гемопоез, який можна виявити за допомогою звичайного забору крові, може служити новим біологічним маркером поряд зі звичайними показниками.

Дослідження механізмів на тваринних моделях

Потім дослідники використали мишачу модель клонального гемопоезу, зумовленого мутаціями Tet2.

Ці миші демонстрували:

• швидше прогресування аневризми;
• більше збільшення діаметра аорти порівняно з контрольними мишами.

Гістологічний аналіз показав:

• витончення та фрагментацію еластинових волокон у стінці аорти;
• значну інфільтрацію макрофагів;
• дегенерацію сусідніх гладком'язових клітин судин.

Подальші аналізи показали, що макрофаги з мутацією Tet2 демонстрували підвищену експресію маркерів, пов'язаних з остеокластами, включаючи TRAP. In vitro ці макрофаги демонстрували підвищену схильність до диференціації в остеокластоподібні клітини та підвищували експресію MMP-9.

Ці результати свідчать про потенційний механізм, за допомогою якого макрофаги з мутацією Tet2 можуть сприяти деградації позаклітинного матриксу та прогресуванню аневризми.

Молекулярні механізми

Дослідження також визначило сигнальну вісь RANK/RANKL як ключовий фактор клітинної диференціації.

Ця вісь також бере участь у патогенезі остеопорозу. Дослідники виявили, що інактивація гена RANK у макрофагах пригнічує клітинну трансформацію та аномальне розширення аорти.

Потенційний нехірургічний підхід

Щоб оцінити клінічну значущість, дослідники лікували уражених мишей препаратами від остеопорозу — антитілами проти RANKL та алендроновою китолою. Це втручання значно зменшило прогресування аневризми.

«Ці препарати потенційно можуть бути перепрофільовані для клінічного використання, оскільки вони вже схвалені FDA та мають встановлені профілі безпеки», — зазначив Джун Йонекава.

Йошіміцу Юра підсумував, що результати дослідження можуть покращити прогнозування захворювання та сприяти розробці методів лікування, спрямованих на уповільнення прогресування.

ДЖЕРЕЛО: Medical Xpress

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.