Дослідження виявило, що циркадний ритм спричиняє метаболічну дисфункцію в жирових клітинах

Вчені з Північно-Західного медичного університету під керівництвом Джозефа Басса, доктора медичних наук, професора ендокринології та метаболізму імені Чарльза Ф. Кеттерінга та директора Центру діабету та метаболізму, виявили, як порушення циркадного ритму погіршують метаболічну функцію в жирових клітинах, що дає нове розуміння молекулярних механізмів, що викликають ожиріння та метаболічні захворювання, згідно з нещодавнім дослідженням.

«До захворювання призводить не просто накопичення надлишку жиру. Це зміна фактичної функції та здатності енергетичного центру всередині клітини працювати належним чином», — сказав Басс, який також є керівником відділу ендокринології, метаболізму та молекулярної медицини.

Перегляньте записи:

Що таке циркадний ритм

Циркадний ритм — це власний внутрішній 24-годинний годинник організму, який регулює цикл сну та неспання, рівень гормонів та метаболізм, серед інших систем в організмі.

На молекулярному рівні циркадний ритм регулюється петлею зворотного зв'язку транскрипції-трансляції, в якій білки, включаючи CLOCK та BMAL1, регулюють експресію безлічі генів годинника, що підтримують правильний циркадний ритм. Ці годинники присутні майже в кожній тканині та органі тіла, включаючи жирову тканину.

Циркадний ритм і метаболічні порушення

Попередня робота під керівництвом Басса показала, що дієта з високим вмістом жирів може призвести до порушення циркадного ритму, і що це порушення сприяє ожирінню, метаболічним захворюванням і навіть раку. Однак, як саме циркадний годинник регулює енергетичний баланс у клітинах і в усьому організмі, залишається незрозумілим.

Як біологічний годинник формує метаболізм

Гени, які програмують наш циркадний годинник, були ідентифіковані та можуть бути змінені, щоб дослідити, як і де в організмі проявляються механізми годинника, і як годинники в різних органах синхронізують наш цикл сну-неспання з метаболізмом,

— сказав Басс.

Щоб визначити, як циркадний годинник впливає на клітинний метаболізм, вчені виділили мітохондрії — енергетичний центр клітини — з адипоцитів, клітин жирової тканини, що накопичують енергію та регулюють апетит і метаболізм, у мишей, які зазнали впливу нормальних або інвертованих світлових циклів.

Використовуючи методи багаторазового секвенування, вчені виявили, що циркадний годинник контролює мітохондрії в адипоцитах, регулюючи окислювальний метаболізм, метаболічний шлях, в якому клітини використовують кисень для розщеплення та переробки поживних речовин для отримання енергії.

Вчені виявили, що видалення гена Bmal1 у моделі нокаутних мишей або шляхом надання мишам дієти з високим вмістом жирів частково пригнічує цей молекулярний процес в адипоцитах, пригнічуючи сигнальні шляхи рецептора, активованого проліфератором пероксисом, та сигнальні шляхи інсуліну, які допомагають регулювати клітинний метаболізм.

Встигніть переглянути запис:

Дріжджовий фермент як обхідний механізм

Далі вчені створили моделі мишей, що містять ферменти з пекарських дріжджів, що експресують NADH-дегідрогеназу (NDI1), фермент, який перетворює нікотинамідаденіндинуклеотид (NAD) з його відновленої форми в окислену форму (NAD+). Пекарські дріжджі зазвичай використовуються для вивчення вироблення NAD+, який необхідний для виробництва АТФ, або енергії для клітини.

На свій подив, вчені виявили, що адипоцити, що експресують дріжджовий NDI1, запобігають метаболічній дисфункції, викликаній дієтою та циркадним ритмом, незалежно від збільшення ваги у мишей.

«Це не змінило масу тіла; це просто змінило баланс хімічних реакцій у цих клітинах, так що тепер вони змогли регенерувати цей NAD-фактор, який необхідний для перетворення енергії в клітині», — сказав Басс.

«Система годинника впливає на накопичення енергії, але коли система годинника не працює належним чином, накопичення енергії блокується, і основний енергетичний механізм у клітині більше не виробляє енергію так, як має бути».

Потенційні методи лікування та наступні кроки

За словами Басса, відновлення цього мітохондріального дефекту за допомогою цілеспрямованих терапевтичних стратегій може допомогти відновити метаболічну функцію, не змінюючи кількість енергії з жиру, що зберігається в організмі.

«Ожиріння шкідливе для здоров'я не лише через накопичення надлишку енергії, але й через порушення в роботі системи обробки енергії в організмі, коли цей надлишок накопичується. Якщо ми зможемо відновити цей енергетичний дефект, це теоретично буде терапевтичним засобом», — сказав Басс.

За словами Басса, майбутні напрямки цієї роботи включають дослідження того, як взаємозв'язок між циркадним годинником і мітохондріальною функцією в жирових клітинах впливає на імунний нагляд і запалення. Він сказав, що його команда також зараз працює над розробкою РНК-терапії, яка може відновити метаболічну дисфункцію в клітинах.

Ми хотіли б краще зрозуміти, чому при ожирінні спостерігається посилення запалення і як це пов'язано зі змінами в мітохондріальній функції, які, здається, запрограмовані годинником,

— сказав Басс.

ДЖЕРЕЛО: medicalxpress