Як препарати GLP-1 впливають на організм, окрім втрати ваги та контролю рівня глюкози

Нещодавно опублікована оглядова стаття підсумувала побічні ефекти агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1RA) та подвійних агоністів інкретинових рецепторів, таких як тирзепатид.

Інкретинові гормони та їх терапевтичний потенціал

З двох інкретинових гормонів глюкагоноподібний пептид-1 (GLP-1) має терапевтичний потенціал для зниження маси тіла та рівня глюкози в плазмі крові. Інший інкретиновий гормон — глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP) — зазвичай має обмежену ефективність при цукровому діабеті 2 типу (ЦД2). Таким чином, GLP-1 став основою для розробки GLP-1RA.

GLP-1 діє через рецептор GLP-1R, який експресується в мозку, острівцях підшлункової залози та шлунково-кишковому тракті. GLP-1RA широко застосовуються для контролю глікемії та зниження маси тіла. Проте стимуляція GLP-1R може супроводжуватися побічними реакціями.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози

Найчастішими є шлунково-кишкові побічні ефекти. Систематичний огляд 39 РКД показав підвищений ризик нудоти, блювання, запорів та діареї у недіабетичних осіб порівняно з плацебо. В іншому огляді 38 РКД за участю пацієнтів з Т2Д нудота виникала у 19 %, а блювання — у 7,6 % учасників. У фазі II випробування підшкірного семаглутиду швидке підвищення дози забезпечувало більшу втрату ваги, але й більше побічних ефектів.

Тирзепатид — коагоніст рецепторів GIP та GLP-1R — демонструє вищу ефективність щодо зниження ваги та рівня глюкози порівняно із селективними GLP-1RA, із подібним профілем побічних ефектів. У клінічному дослідженні 5 мг тирзепатиду на тиждень були дещо ефективнішими за 1 мг семаглутиду щодо зниження маси тіла та HbA1c.

Попри очікування, коагонізм GIP не зменшив ризик шлунково-кишкових реакцій. У деяких дослідженнях тирзепатид асоціювався з найвищим ризиком блювання. Затримка випорожнення шлунка, пов’язана з GLP-1RA, може збільшувати об’єм вмісту шлунка перед ендоскопічними або хірургічними процедурами. Також повідомляється про можливе підвищення ризику захворювань жовчних шляхів, зокрема холелітіазу.

Попередні побоювання щодо гострого панкреатиту та раку підшлункової залози не підтвердилися у довготривалих рандомізованих дослідженнях, проте необхідний подальший фармаконагляд.

Ризик раку щитоподібної залози

Побоювання щодо медулярного раку щитоподібної залози виникли після досліджень на гризунах, де спостерігали зростання С-клітин при лікуванні ліраглутидом. У людей GLP-1R зазвичай не експресується в здорових С-клітинах або виявляється у мінімальній кількості.

Водночас деякі медулярні карциноми у людей експресують GLP-1R. Дані з Франції вказували на можливе підвищення ризику медулярного раку при застосуванні GLP-1RA, однак абсолютна кількість випадків є низькою, а дані щодо інших підтипів раку щитоподібної залози залишаються суперечливими.

Очні та психіатричні сигнали безпеки

У дослідженні серцево-судинних наслідків лікування семаглутидом збільшувало ускладнення ретинопатії, переважно у пацієнтів із вже наявними проліферативними змінами та значним зниженням HbA1c. Інші дослідження не підтвердили суттєвої різниці. Повідомлялося про можливий зв’язок семаглутиду з неартеріальною передньою ішемічною нейропатією зорового нерва (NAION), однак частота випадків залишалася низькою, а дані — суперечливими.

Щодо психіатричних ризиків, ожиріння та Т2Д самі по собі є факторами ризику депресії та суїцидальних думок. Дані щодо GLP-1RA неоднозначні: частина досліджень повідомляє про підвищення ризику тривоги та депресії, інші — про відсутність зв’язку або навіть можливий антидепресивний ефект. Метааналізи не підтвердили чіткого причинно-наслідкового зв’язку.

Оцінка ризику та роль фармаконагляду

З огляду на широке застосування GLP-1RA при ожирінні та ЦД 2 типу, необхідна всебічна оцінка їх профілю безпеки. Покращення фармаконагляду та стандартизація звітності сприятимуть кращому розумінню співвідношення користі та ризику.

Особливу увагу слід приділяти літнім пацієнтам, особам із тяжкою нирковою недостатністю, вагітним жінкам та пацієнтам із ризиком втрати м’язової маси при швидкому схудненні.