Імунотерапія для пацієнтів серцево-судинного профілю

Серцево-судинні захворювання, тісно пов’язані з ішемією, залишаються провідною причиною смертності у всьому світі.

Забезпечення належного рівня перфузії крові є життєво важливим в обмеженні масштабів ішемічного ушкодження тканин і підтримки належного відновлення функцій органів і систем. Нещодавно дослідниками Уппсальського університету (Uppsala University), Швеція, встановлено, що макрофаги — одні з найбільш розповсюджених клітин організму людини — відіграють важливу роль у відновленні та контролі кровообігу. Належне спрямування вказаної функції, на думку авторів, може бути використано для створення нових лікарських засобів для покращення перфузії на тлі ішемічних ушкоджень. Стаття за результатами проведеної роботи опублікована у виданні «Circulation Research» 21 квітня 2021 р.

Результати дослідження

Основна функція імунних клітин — захищати організм від атак мікроорганізмів та клітин зі зміненим геномом. Макрофаги — імуноцити, що спеціалізуються на нейтралізації та фагоцитозі мікроорганізмів, — також беруть участь у загоєнні ран та відновленні кровоносних судин. Мета нової роботи — дослідити роль макрофагів у відновленні функціональної перфузії тканин після ішемічного пошкодження, що може бути спрямовано на покращення відновлення тканин. У ході дослідження було експериментально продемонстровано, що макрофаги накопичуються навколо ушкодженої ділянки кровоносних судин. Аналогічні результати спостережень зафіксовані у пацієнтів після перенесеного інфаркту міокарда або периферичної ішемії.

За допомогою інтравітальної мікроскопії ішемізованого м’яза задньої кінцівки у лабораторних мишей та конфокальної мікроскопії тканин людини виявлено, що макрофаги накопичувалися периваскулярно в ішемізованих м’язах, забезпечуючи підвищення рівня індукованої NO-синтази (iNOS). Генетичне виснаження експресії iNOS, особливо в макрофагах (Cx3cr1-CreERT2; Nos2fl/fl або LysM-Cre; Nos2fl/fl), не впливало на судинну архітектуру, але суттєво порушувало регуляцію кровотоку в ішемізованих м’язах і призводило до поглиблення ішемії та пошкодження. Отже, доведено, що на тлі ішемії регуляція кровотоку залежить від активності iNOS макрофагального походження на відміну від фізіологічних умов, за яких циркуляція не порушена і регуляція кровообігу опосередкована активністю ендотеліальної NO-синтази.

В експерименті також встановлено, що макрофаги безпосередньо регулюють кровообіг, виконуючи необхідну функцію контролю ушкодження тканин. Так, виявлено, що макрофаги в ішемізованих м’язах мали високий рівень експресії рецепторів хемокінів CXCR4 та CCR2. Нові дані стали підґрунтям для подальших пошуків у спрямуванні особливостей функціонування макрофагів на відновлення кровообігу в ішемізованих м’язах. Підвищуючи місцеву концентрацію визначених сигнальних сполук, які зв’язуються з макрофагами у пошкодженому м’язі, дослідницькою групою було продемонстровано, що більшість макрофагів накопичується навколо кровоносних судин, покращуючи їх здатність регулювати кровообіг. Вказане, своєю чергою, призводило до покращення процесів загоєння та підвищення функціональної здатності пошкоджених кінцівок лабораторних тварин. Зокрема, надмірна експресія ДНК-плазмідами відповідних хемокінів (CXCL12 або CCL2) сприяла збільшенню кількості макрофагів, і завдяки впливу CXCL12 індукувала їх периваскулярне накопичення. Кінцевим результатом гіперекспресії CXCL12 були збільшення кількості функціонально активних кровоносних судин в ішемізованих м’язах, покращення їх перфузії і, зрештою, відновлення функції кінцівок.

Практичне значення

За висновками авторів роботи, отримані результати демонструють новий важливий вектор функції клітин імунної системи — значення макрофагів у відновленні тканин, оскільки саме ці клітини беруть участь в регуляції перфузії шляхом вивільнення оксиду азоту внаслідок активації NO-синтази. На думку дослідників, в майбутньому спрямована імунотерапія зможе використовуватися в лікуванні пацієнтів не лише онкологічного профілю, але й тих, що мають серцево-судинні захворювання.

ДЖЕРЕЛО