Порушення процесу утилізації клітин призводить до м'язової слабкості при рідкісному генетичному захворюванні

Міофібрилярна міопатія 6-го типу — це рідкісне генетичне захворювання м’язів, яке призводить до тяжкої м’язової слабкості та значного скорочення тривалості життя через порушення регуляції м’язових білків.

Дослідники з Університетської клініки Бонна та Боннського університету створили нову мишачу модель цього захворювання та встановили, що ключову роль у розвитку хвороби відіграє порушення клітинного рециркулювання — процесу, відомого як аутофагія.

Що відбувається при MFM6

При міофібрилярній міопатії 6-го типу руйнуються саркомери — найменші функціональні одиниці м’язового волокна, які відповідають за скорочення та напруження м’язів. Причиною цього є дефектний білок BAG3, який входить до складу комплексу селективної аутофагії, пов’язаної з шаперонами (CASA).

У нормі BAG3 бере участь у процесі утилізації або переробки пошкоджених білків усередині клітини. При мутації цей механізм порушується.

Основні прояви захворювання

Пацієнти з MFM6 страждають від:

• швидко прогресуючої м’язової слабкості;

• ураження периферичних нервів;

• іноді — серцевої недостатності.

Найчастішою причиною смерті є дихальна недостатність, яка виникає через слабкість скелетних м’язів. Середня тривалість життя пацієнтів становить близько 20 років.

Нова мишача модель захворювання

Співавтор дослідження Майкл Гессе пояснив:

«Щоб краще імітувати патології серцевого та скелетного м'язів, що спостерігаються у пацієнтів, ми розробили нову гуманізовану мишачу модель MFM6».

Через точкову мутацію BAG3 втрачав функцію ко-шаперона у комплексі CASA, що призводило до:

• накопичення пошкоджених білків;
• руйнування саркомерів;
• дегенерації м’язів.

Що виявили дослідники

Миші з мутацією демонстрували:

• виражену м’язову слабкість;
• запалення у скелетних м’язах;
• руйнування саркомерів;
• дефекти мітохондрій.

Дослідники також виявили:

• порушення синтезу білків;
• блокування аутофагії;
• порушення мітофагії — процесу утилізації пошкоджених мітохондрій.

Через це сила скорочення м’язів знижувалася приблизно на 90 %.

Аутофагія як головний механізм захворювання

Головна авторка дослідження Керстін Філіппі зазначила: «Дотепер було незрозуміло, чи дефекти мітохондрій є причиною чи наслідком захворювання».

За результатами дослідження саме порушення аутофагії виявилося ключовим механізмом, який запускає дегенерацію м’язів. Дослідники встановили, що агрегати BAG3 та втрата функції BAG3 насамперед порушують аутофагію, а вже потім спричиняють пошкодження м’язової тканини.

Перспективи нових методів лікування

У ході дослідження вчені перевірили кілька терапевтичних підходів.

Цілеспрямоване стимулювання аутофагії за допомогою рапаміцину, що призвело до значного покращення рухової функції у мишей.

Також позитивний ефект продемонструвала генна терапія скелетних м’язів, яка зменшувала кількість мутованого білка BAG3_P209L.

Значення дослідження

Керівник дослідницької групи Бернд Фляйшманн зазначив:

«Цей успіх свідчить про те, що ми знайшли корисну мишачу модель для тестування нових підходів до генної терапії з метою лікування цієї руйнівної хвороби».

На думку авторів, результати відкривають перспективи для:

• розробки нових методів генної терапії;
• створення лікування, спрямованого на відновлення аутофагії;
• покращення якості та тривалості життя пацієнтів із MFM6.

ДЖЕРЕЛО: medicalxpress

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.