Дослідники з’ясовують, чому ген TP53 особливо схильний до мутацій при раку

У нещодавному дослідження, опублікованомув журналі Cell Death and Differentiation, дослідники з Франції, Німеччини та Швеції обговорили унікальний мутаційний спектр гена білка 53, пов’язаного з трансформацією (TP53), який призводить до інактивації

TP53 — це ген, який кодує білок p53. p53 належить до білкового продукту гена TP53.

Традиційний погляд на розвиток раку, викликаний активацією онкогенів і втратою супресора пухлини, розширився, щоб включити гени, залучені в репарацію дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) і імунну втечу.

Онкогенні мутації часто включають однонуклеотидні заміни в певних гарячих точках, що призводить до гіперактивних варіантів або варіантів посилення функції. Мутації пухлинного супресора зазвичай включають інделі, сплайсинг або нонсенс-мутації, розподілені по всьому гену.

Ген TP53 є унікальним, оскільки більшість мутацій є помилковими та зосереджені в ДНК-зв’язувальному домені (DBD), можливо, через еволюційний тиск, який надає перевагу білка, який балансує між гнучкістю та функціональною чутливістю над стабільністю. Ця крихкість дозволяє p53 адаптуватися до клітинних збурень, але також робить його схильним до мутацій.

Хоча висока експресія міссенс-варіантів p53 в пухлинах людини може мати клінічне значення, дослідники в цьому дослідженні обговорюють, як переважаючим фактором, що формує цей мутаційний ландшафт, є надзвичайна структурна крихкість білка p53, викликана його швидким еволюційним розвитком порівняно з його паралогами.

Перегляньте записи:

Структурна крихкість p53 та її наслідки

Мутанти p53 зазнають конформаційних змін, які спочатку спостерігалися через зв’язування шаперонів і реакції моноклональних антитіл.

Структурні дослідження класифікували поширені мутації TP53 на два типи: контактні мутації, які впливають на амінокислоти, що зв’язуються з ДНК, і структурні мутації, які дестабілізують DBD білка.

Крім того, певні мутації, такі як R175H, порушують зв’язування цинку, що має вирішальне значення для стабільності DBD. p53 DBD є не тільки внутрішньо нестабільним, але й термодинамічно чутливим, що робить його дуже чутливим до мутацій і температурних зрушень, що може призвести до розгортання білка та втрати функції. Вважається, що ця крихкість є наслідком еволюційної потреби p53 підтримувати гнучку конформацію для швидкої клітинної адаптації.

Функціональний аналіз варіантів TP53

Мутації TP53 часто націлені на метильовані сайти CpG, які особливо схильні до пов’язаного з віком мутагенезу, підкреслюючи зв’язок між процесами старіння та інактивацією р53 при раку.

Дослідження мутагенезу насичення TP53, зокрема знакове дослідження 2003 року, проведене групою C. Ishioka, показали, що більшість міссенс-мутацій у DBD TP53 викликають втрату активності трансактивації білка, що корелює з мутаціями, виявленими в пухлинах людини.

Мутагенез насичення виявив, що більша частина місенс-варіантів TP53 призводять до втрати функції, подібно до варіантів індель. Місенс-варіанти, не виявлені при раку, часто зберігають деяку залишкову активність, а викидні мутації, пов’язані з раком, іноді включають зміни сплайсингу.

Сильна кореляція між втратою функції та раковими мутаціями підкреслює роль функціональних порушень у розвитку раку, підкреслюючи, що в більшості випадків ці мутації призводять до зменшення пригнічення пухлини, а не до придбання нових онкогенних функцій.

Механізми домінантно-негативного ефекту погіршують наслідки мутацій із втратою функцій

Кілька факторів роблять р53 більш вразливим до інактивації порівняно з іншими супресорами пухлини.

По-перше, p53 утворює тетрамери, і міссенс-мутації в його DBD мають домінантно-негативний ефект. Вони утворюють змішані тетрамери, які послаблюють зв’язування з ДНК, зменшуючи функціональний р53 дикого типу та порушуючи пригнічення пухлини.

Крім того, нестабільні мутанти p53 виявляють мотиви, схильні до агрегації, що призводить до коагрегації з p53 дикого типу та іншими білками, такими як p63 і p73, що ще більше перешкоджає пригніченню пухлини. Деякі фенотипи посилення функції мутантного p53 можуть бути результатом втрати кількох функцій, а не нових функцій.

Цей ефект агрегації, поряд із порушенням утворення тетрамерів, підкреслює складну роль мутантного р53 у розвитку раку. Замість впровадження нових функцій, що викликають рак, ці мутанти часто порушують численні шляхи, ще більше зменшуючи ефективність p53 як супресора пухлин.

Мутантний p53 часто є надлишковим у пухлинних клітинах через порушені шляхи деградації. Цей надлишок мутантного білка може активно сприяти прогресуванню пухлини через коагрегацію та безладні взаємодії, особливо при пізніх формах раку з генетичними змінами, такими як анеуплоїдія.

Однак втрата функції p53, а не сам по собі статус мутації, залишається сильнішим провісником прогнозу раку.

Перегляньте записи заходів, що пройшли в межах Ukrainian Laboratory Diagnostics Week: від біомаркерів до ДНК.

Вибір мутацій TP53 при раку

Специфічні мутаційні гарячі точки для місенс-варіантів TP53 у DBD спостерігаються при раку. Частково це пов'язано з високою чутливістю певних послідовностей ДНК до мутагенних процесів і факторів навколишнього середовища. Ці гарячі точки не обов’язково вказують на посилення онкогенної функції, а скоріше відображають внутрішню крихкість і вразливість білка до мутагенного середовища.

Більшість місенс-мутацій TP53 при раку призводять до втрати функції, а поширеність окремих варіантів узгоджується з ймовірністю мутації та розпізнаванням імунною системою.

Функціональні дослідження показують, що видалення мутанта TP53 не впливає на ріст раку, підтверджуючи думку, що мутації TP53 головним чином погіршують пригнічення пухлини, а не стимулюють нові онкогенні функції.

Крім того, деякі мутації в гарячих точках є менш імуногенними, що свідчить про те, що ухилення від імунітету відіграє певну роль у їхньому відборі, ще більше ускладнюючи зв’язок між поширеністю мутації та ефектами розвитку раку.

Частота мутацій TP53 залежить від типу пухлини і може залежати від клітинно-специфічних факторів і комутованих онкогенів, які взаємодіють з мутантним p53 для посилення прогресування раку.

TP53 і його еволюційне минуле

Різноманітність онкогенних варіантів TP53 в першу чергу виникає через крихкий і розширений функціональний домен білка, що робить його чутливим до частих однонуклеотидних замін (SNS) як у нормальних, так і в пухлинних клітинах. Хоча дослідження in vitro та мишачі моделі свідчать про те, що деякі варіанти можуть виявляти різноманітну антиморфну ​​або неоморфну ​​активність, їх клінічне значення залишається невизначеним.

Швидка еволюція p53 порівняно з його більш стабільними паралогами, такими як p63 і p73, сприяла його унікальній нестабільності. Ця нестабільність, хоча й вигідна для його функціональної адаптованості, робить p53 особливо сприйнятливим до мутацій.

Як правило, білкові структури є стійкими до змін послідовності, розвиваючись для оптимальної функції, а не стабільності. Надзвичайна крихкість p53 може дозволити йому адаптувати свою конформацію до клітинних збурень і забезпечити швидкий оборот. На відміну від більш стабільних паралогів, p53 розвивався швидше, що вплинуло на його стабільність. У хребетних існує кореляція між термодинамічною стабільністю ДНК-зв’язуючого домену р53 і температурою тіла організму, що вказує на те, що р53 людини еволюціонував до лише незначної стабільності, що сприяє його вразливості до мутацій.

Висновок

На завершення дослідження підкреслює, як еволюційна структура p53 робить його особливо вразливим до мутацій, які порушують його функцію пригнічення пухлин. Ця вразливість є не просто наслідком генетичної нестабільності, але відображає складний баланс між здатністю до адаптації, структурною крихкістю та еволюційним тиском.

ДЖЕРЕЛО: https://www.news-medical.net/

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити —  підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.