Як ракові клітини на ранніх стадіях ховаються від імунної системи

Нове дослідження виявило, що передракові клітини товстої кишки включають ген під назвою SOX17, який допомагає їм уникати виявлення та розвиватися у більш запущені пухлини.

Однією з головних функцій імунної системи є виявлення та знищення клітин, які отримали ракові мутації. Однак деяким раковим клітинам на ранніх стадіях вдається уникнути цього спостереження і розвиватися в більш запущені пухлини.

Нове дослідження Массачусетського технологічного інституту та Інституту раку Дани-Фарбера визначило одну стратегію, яка допомагає цим передраковим клітинам уникнути імунного виявлення. Дослідники виявили, що на ранніх стадіях розвитку раку товстої кишки клітини, які включають ген SOX17, можуть стати практично невидимими для імунної системи.

Якщо вчені зможуть знайти спосіб заблокувати функцію SOX17 або шлях, який він активує, це може запропонувати новий спосіб лікування ранніх стадій раку до того, як вони переростуть у більші пухлини, кажуть дослідники.

«Активація програми SOX17 на самих ранніх стадіях утворення колоректального раку є критичним кроком, який захищає передракові клітини від імунної системи. Якщо ми зможемо пригнічувати програму SOX17, ми зможемо краще запобігти раку товстої кишки, особливо у пацієнтів, які схильні до розвитку поліпів товстої кишки», — каже Омер Їлмаз, доцент біології Массачусетського технологічного інституту, член Інституту інтегративного раку Коха Массачусетського технологічного інституту.

Імунне ухилення

Рак товстої кишки зазвичай виникає в довгоживучих клітинах, які називаються кишковими стовбуровими клітинами, завдання яких полягає в постійній регенерації слизової оболонки кишечника. Протягом свого тривалого життя ці клітини можуть накопичувати ракові мутації, які призводять до утворення поліпів, типу передракових новоутворень, які з часом можуть стати метастатичним раком товстої кишки.

Щоб дізнатися більше про те, як ці передракові новоутворення уникають імунної системи, дослідники використали техніку, яку вони раніше розробили, для вирощування мініпухлин товстої кишки в лабораторній чашці з подальшою імплантацією їх мишам. У цьому випадку дослідники сконструювали пухлини для експресії мутованих версій пов’язаних із раком генів Kras, p53 і APC, які часто зустрічаються в раку товстої кишки людини.

Після того, як ці пухлини були імплантовані мишам, дослідники спостерігали різке збільшення експресії пухлин SOX17. Цей ген кодує фактор транскрипції, який зазвичай активний лише під час ембріонального розвитку, коли він допомагає контролювати розвиток кишечника та формування кровоносних судин.

Експерименти дослідників показали, що коли SOX17 активується в ракових клітинах, це допомагає клітинам створити імуносупресивне середовище. Серед його ефектів SOX17 перешкоджає клітинам синтезувати рецептор, який зазвичай виявляє гамма-інтерферон, молекулу, яка є однією з основних засобів імунної системи проти ракових клітин.

Без цих гамма-рецепторів інтерферону ракові та передракові клітини можуть просто ігнорувати повідомлення від імунної системи, яка зазвичай направляє їх на запрограмовану клітинну смерть.

«Одна з головних ролей SOX17 полягає в тому, щоб вимкнути сигнальний шлях інтерферону гамма в клітинах колоректального раку та клітинах передракової аденоми. Вимикаючи передачу сигналів рецептора гамма-інтерферону в пухлинних клітинах, пухлинні клітини стають прихованими від Т-клітин і можуть рости в присутності імунної системи», — каже Їлмаз.

Без передачі сигналів гамма-інтерферону ракові клітини також мінімізують виробництво молекул, званих білками MHC, які відповідають за демонстрацію ракових антигенів імунній системі. Нечутливість клітин до гамма-інтерферону також заважає їм виробляти імунні молекули, які називаються хемокінами, які зазвичай рекрутують Т-клітини, які допомагають знищити ракові клітини.

Націлювання на SOX17

Коли дослідники створили органоїди пухлини товстої кишки з пригніченим SOX17 і імплантували їх мишам, імунна система змогла атакувати ці пухлини набагато ефективніше. Це свідчить про те, що запобігання раковим клітинам від вимкнення SOX17 може запропонувати спосіб лікування раку товстої кишки на його ранніх стадіях.

«Просто вимкнувши SOX17 у досить складних пухлинах, ми змогли по суті знищити здатність цих пухлинних клітин зберігатися», — каже Гото.

У рамках свого дослідження дослідники також проаналізували дані експресії генів у пацієнтів з раком товстої кишки та виявили, що SOX17, як правило, був високо експресований на ранніх стадіях раку товстої кишки, але зменшувався, оскільки пухлини ставали більш інвазивними та метастатичними.

«Ми вважаємо, що це має великий сенс, тому що коли колоректальний рак стає більш інвазивним і метастатичним, з’являються інші механізми, які створюють імуносупресивне середовище», — говорить Їлмаз. «Оскільки рак товстої кишки стає більш агресивним і активує ці інші механізми, SOX17 стає менш важливим».

Фактори транскрипції, такі як SOX17, вважаються складними для націлювання за допомогою ліків, частково через їх дезорганізовану структуру, тому дослідники тепер планують ідентифікувати інші білки, з якими взаємодіє SOX17, сподіваючись, що це може бути легше заблокувати деякі з цих взаємодій.

Дослідники також планують дослідити, що викликає активацію SOX17 у передракових клітинах.

ДЖЕРЕЛО: https://www.lifescience.net