Націлювання на резистентність до лікування хронічної лімфолейкемії за допомогою сполуки, яка виходить за рамки сучасних інгібіторів BTK

Нове дослідження комплексного онкологічного центру Сильвестра при Медичній школі Міллера Університету Маямі та співпрацюючих організацій виявили деградатор BTK наступного покоління, який може допомогти подолати стійкість до лікування хронічної лімфолейкемії (ХЛЛ) і пов’язаних з нею лейкозів.

Їхні висновки, опубліковані 2 лютого в журналі Science можуть запропонувати терапевтичний варіант для пацієнтів з ХЛЛ, чиї пухлини стають стійкими до ліків або не реагують на лікування.

«Ця нова сполука не тільки пригнічує клітинну молекулу BTK (тирозинкіназа Брутона), але й йде далі, прицілюючись до мішені та знищуючи її», — пояснив Джастін Тейлор, доктор медичних наук, гематолог-дослідник Сильвестр і старший автор дослідження. «Це новий і захоплюючий клас препаратів під назвою BTK degraders».

ХЛЛ – це невиліковний рак крові та кісткового мозку, який щорічно вражає близько 20 000 людей у ​​США та є причиною приблизно однієї чверті нових випадків лейкемії, згідно з даними Американського онкологічного товариства. В основному він вражає людей похилого віку, середній вік на момент діагностики становить 70 років.

Рекомендуємо безоплатний науковий курс  «Вступ до лейкемії»

Пацієнтам з діагнозом ХЛЛ часто призначають цільові препарати, відомі як інгібітори BTK, які можуть зменшити пухлини, полегшити симптоми та подовжити тривалість життя. Але деякі пацієнти розвивають резистентність до ліків,які що обмежує їхні терапевтичні можливості.

Наразі схвалені препарати, такі як ібрутиніб, які діють шляхом інактивації клітинної молекули під назвою BTK (тирозинкіназа Брутона). Ібрутиніб та інші затверджені інгібітори не руйнують свої мішені. Натомість вони зв’язуються з ними та модулюють активність.

Наприклад, ібрутиніб та інші інгібітори зв’язуються з ферментом BTK, який підтримує життя В-клітин при лейкемії. Препарати пригнічують активність BTK, що призводить до загибелі В-клітин при ХЛЛ та інших злоякісних пухлинах крові.

Для цього дослідження Тейлор і його колеги, включаючи першого автора Скай Монтойя, аспіранта в його дослідницькій лабораторії, Омара Абдель-Вахаба, доктора медичних наук, з Меморіального онкологічного центру Слоуна Кеттерінга, та інші співробітники оцінили нову сполуку в лабораторних дослідженнях. В фазі I клінічне випробування за участю пацієнтів з пухлинами, які стали стійкими до ліків або не реагували на терапію.

Композиція під назвою NX-2127, складається з двох модулів — одного, який зв’язується з BTK, а іншого, який руйнує та знищує його. Отже, термін БТК деградатор.

Дослідники повідомили, що NX-2127 ефективно знищував свої клітинні мішені як у чашках Петрі, так і в клітинах пацієнтів. «Больш конкретно, ця сполука руйнувала клітини BTK в пухлинах, стійких до інгібіторів BTK, що використовуються в даний час, одночасно зменшуючи пухлини в 11 з 14 пацієнтів з ХЛЛ, які брали участь у нашому дослідженні», — сказав Абдель-Вахаб, який був співавтором з Тейлором.

Один пацієнт, зокрема, мав вражаючу реакцію на цей деградатор BTK, відзначили Тейлор і Абдель-Вахаб. Літній чоловік приймав піртобрутиніб протягом двох років, але став стійким до нього, а також до інших методів лікування, не залишивши інших звичайних варіантів.

Однак під час прийому NX-2127 під час випробування його симптоми та якість життя покращилися настільки, що він більше не потребував переливання для лікування анемії, сказали вони.

Подальший аналіз дослідження

Незважаючи на те, що дані цього дослідження були обмежені вереснем 2022 року для публікації Science, дослідники надали оновлення в грудні минулого року на зустрічі Американського товариства гематології. Загалом 41% пацієнтів з ХЛЛ відповіли на NX-2127, а літній чоловік все ще сприятливо реагував на препарат.

Крім того, дослідження показало, що стійкість до ліків може виникнути, коли BTK набуває мутацій, які надають йому абсолютно нової функції. Ці мутації змушують BTK працювати як «риштування», яке залучає інші клітинні молекули для підтримки B-клітин.

Найважливіше те, що NX-2127, як видається, долає резистентність, спричинену практично всіма мутаціями BTK, ідентифікованими як такі, що викликають стійкість до наявних інгібіторів BTK.

Тейлор вважає, що деградатори BTK мають потенціал для лікування інших злоякісних пухлин B-клітин або навіть аутоімунних захворювань, таких як розсіяний склероз. Він та його колеги, включаючи Альваро Аленкара, доктора медичних наук, гематолога-дослідника Сильвестра та співавтора дослідження, зараз залучають пацієнтів до іншого дослідження, яке тестує більш потужний і селективний деградатор BTK, NX-5948, також від Nurix.

«ХЛЛ — це невиліковна хвороба, але з такими методами лікування, як інгібітори BTK і ці багатообіцяючі нові деградатори BTK, у нас є більше способів полегшити симптоми та повернути пацієнтів до їхнього звичайного повсякденного життя», — сказав Монтойя. «Майбутнє для них виглядає світлішим».

ДЖЕРЕЛО: https://medicalxpress.com/