Метастатична меланома: виявлено ключовий білок, який сприяє поширенню раку шкіри

У цьому інтерв’ю News-Medical розмовляє з доктором Джеремі Карлтоном і професором Вікторією Санс-Морено про їхні останні дослідження поширення раку шкіри.

Чи можете ви представитися та розповісти нам про свою професійну історію? 

Карлтон: Я старший науковий співробітник Wellcome Trust і керую лабораторією в Королівському коледжі Лондона та Інституті Френсіса Кріка. Моя лабораторія використовує мікроскопічні, біохімічні та генетичні методи, щоб дослідити, як клітини збираються та реконструюють свої внутрішні компартменти, які називаються органелами.

Санц-Морено: Я старший науковий співробітник Cancer Research UK і керую лабораторією в Інституті раку Бартса Лондонського університету Королеви Мері. Моя лабораторія поєднує технології «OMICs», клітинну та молекулярну біологію, тривимірну біологію, мишачі моделі та зразки пацієнтів, щоб зрозуміти, як ракові клітини стають метастатичними.

Меланома є одним із трьох основних типів раку шкіри. Які ключові характеристики меланоми?

Меланома виникає з меланоцитів, клітин шкіри, що виробляють пігмент (меланін). Меланома менш поширена, ніж інші види раку шкіри, але набагато небезпечніша. Причина її агресивної поведінки полягає в тому, що меланома має високу схильність до поширення по тілу.

Поширення раку або «метастази» є основною причиною смертей, пов’язаних із раком. Що наразі відомо про поширення меланоми й що було спрямовано на дослідження цього дослідження?

Меланома може поширюватися та рости в багатьох органах тіла (лімфатичних вузлах, шкірі, легенях, печінці, мозку та кістках), тому вона така небезпечна. Щоб метастазувати, клітини меланоми повинні від’єднатися від первинного вогнища й проникнути в навколишні здорові тканини, а потім отримати доступ до лімфатичних і кровоносних судин для поширення по тілу.

Клітини містять велику, жорстку структуру, звану ядром, яка зберігає генетичну інформацію клітини, але також обмежує здатність клітини рухатися крізь тісні проміжки в середовищі пухлини. Ракові клітини повинні зробити своє ядро ​​більш пластичним, щоб вони могли протиснутися через ці проміжки. У нашому дослідженні ми намагалися зрозуміти, як клітини меланоми долають ці проблеми, розробляючи лабораторні експерименти для зображення їх ядра. Пізніше ці спостереження були підтверджені in vivo на мишах і людських тканинах.

Як ви проводили своє дослідження і які були ваші основні висновки?

Ракові клітини повинні протиснутися через щілини та отвори в тканинах під час метастазування, щоб колонізувати нові ділянки. Ядро ракової клітини є одним із головних фізичних бар’єрів для цієї міграції, і метастазуючі ракові клітини повинні бути вправними у видавлюванні свого ядра через ці проміжки.

Ми шукали відмінності між клітинами меланоми з метастазами пацієнтів та їхньою первинною пухлиною та виявили, що метастатичні клітини меланоми експресують більше білка під назвою LAP1. Ми використали мікроскопічні методи, щоб показати, що цей білок локалізується в ядерній оболонці, мембрані, яка оточує та охоплює ядро. Зображуючи живі клітини, ми показали, що LAP1 локалізується в опуклості в ядерній оболонці, що дозволяє ядру змінювати форму.

Ми використали генетичні підходи як для зниження рівня LAP1 у метастатичних клітинах меланоми, так і для підвищення рівня LAP1 у первинних клітинах меланоми. Ми виявили, що чим більше LAP1 мали ракові клітини, тим краще вони були здатні змінювати форму свого ядра та мігрувати через прогалини. Ми використали метод імуногістохімічного дослідження, щоб показати, що рівні LAP1 були вищими на краю меланоми, вирощеної в тканинах мишей і людей.

Ми також показали, що підвищення рівня LAP1 у клітинах меланоми робить їх більш здатними проникати в колаген і дерму. Нарешті, ми виявили, що у зразках меланоми людини рівні LAP1 можна використовувати прогностично як показник виживання без захворювань.

Як ці висновки можуть вплинути на майбутню терапію та результати пацієнтів?

Ми вважаємо, що, націлившись на LAP1 і механізми, які впливають на ядерну деформованість, ми зможемо запобігти видавлюванню ракових клітин через прогалини та метастазування. Альтернативним підходом може бути націлювання на опуклості або бульбашки в ядрі метастатичних клітин.

ДЖЕРЕЛО