AZTEC — терапія азитроміцином для профілактики хронічного захворювання легень у недоношених: план статистичного аналізу клінічних результатів

Передісторія

Дослідження AZTEC — це багатоцентрове, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження азитроміцину для поліпшення виживаності без розвитку хронічного захворювання легенів недоношеності (ХЗЛ) у недоношених дітей. Описано план статистичного аналізу клінічних результатів випробування AZTEC.

Методи та дизайн

Подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження 10-денного курсу внутрішньовенного азитроміцину (20 мг/кг протягом 3 днів; 10 мг/кг протягом 7 днів), що вводиться недоношеним дітям, народженим у віці < 30 тижнів гестаційного віку у неонатальній частині Великобританії. За згодою батьків немовлята випадковим чином розподіляються на азитроміцин або плацебо, при цьому виділене лікування починається протягом 72 годин після народження. Основним результатом є виживання без помірного/важкого ХЗЛ у 36-тижневому після менструальному віці (ПМВ). Серійні зразки дихальної рідини та калу збираються до 21 дня життя. Цільовий розмір вибірки становить 796 немовлят, який базується на виявленні 12% абсолютної різниці у виживаності без помірного/тяжкого ХЗЛ на 36-тижневій ПМВ (90% потужності, двостороння альфа 0,05) і включає 10% втрати для подальшого спостереження.

Вступ

Дослідження AZTEC (Азитроміцинова терапія хронічного захворювання легенів недоношеності) — це рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження для визначення того, чи 10-денний курс внутрішньовенного азитроміцину покращує показники виживання без хронічного захворювання легень на 36 тижні постменструального віку. Це випробування підтримується програмою оцінки технологій охорони здоров'я (HTA) Національного інституту досліджень охорони здоров'я (NIHR).

SAP був написаний відповідно до керівних принципів Міжнародної ради з гармонізації (E9 Статистичні принципи для клінічних випробувань та E3 Структура та зміст звітів про клінічні дослідження) та з Вказівками щодо відсутніх даних.

Обгрунтування

Хронічне захворювання легенів недоношеності (ХЛН), також відоме як бронхолегенева дисплазія (БЛД), є загальним несприятливим результатом для недоношених дітей, що призводить до значної респіраторної захворюваності в дитячому віці і далі.

Хоча неонатальна допомога з часом помітно покращилася, межі життєздатності тепер поширюються до 23 тижнів вагітності. Оскільки все більша частка недоношених немовлят, які народжуються на надзвичайно ранній стадії розвитку легенів (каналікулярних/саккулярних), тепер виживають, показники ХЗЛ залишаються в основному незмінними. Було добре встановлено, що ці немовлята страждають від "нової" форми БЛД з етіологією, заснованою на незрілості легенів і, як наслідок, запалення, що викликає пошкодження паренхіматозної тканини та подальше ремоделювання дихальних шляхів.

Дослідження з використанням зразків секретів дихальних шляхів продемонстрували, що це запалення досягає піка між 7 і 10 днями після народження і посилюється як допологовими, так і нозокоміальними інфекціями. Протягом багатьох років інфекція Ureaplasma була причетна до патогенезу ХЗЛ шляхом опосередкованого стимулювання набору нейтрофілів в тканині легенів та подальшого синтезу прозапальних цитокінів. Систематичний огляд зазначив, що інфекція уреаплазмою була пов'язана з підвищеними шансами розвитку СЛД.

Прагнучи знизити рівень зараження, ранні клінічні дослідження були зосереджені на використанні макролідних антибіотиків, особливо еритроміцину та кларитроміцину, для викорінення уреаплазми. На жаль, більшість були неоднорідними за дизайном і значною мірою недостатніми, тому показники ХЗЛ в оброблених групах були незмінними. Крім того, вибір макроліду, дозування, терміни та тривалість терапії не були достатньо оптимізовані для вирішення як інфекційних, так і легеневих запальних процесів, які сприяють розвитку ХЗЛ.

Останні випробування були зосереджені на використанні азитроміцину через його ефективність у викоріненні уреаплазми, а також його унікальними протизапальними властивостями. Дослідження, включені до метааналізу продемонстрував доказ концепції того, що азитроміцин може бути ефективним у зниженні рівня ХЗЛ, з невеликою кількістю повідомлень про будь-які серйозні побічні реакції. Крім того, фармакокінетичні дослідження також підтвердили ефективність азитроміцину при лікуванні інфекції Ureaplasma spp..

Враховуючи, що поточні профілактичні стратегії щодо ХЗЛ значною мірою підтримують, існує явна незадоволена потреба в нових методах лікування для поліпшення респіраторних результатів для цієї вразливої групи немовлят. Необхідне остаточне, адекватно потужне рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження азитроміцину, що стосується як інфекційних, так і запальних аспектів захворювання. Дослідження AZTEC завершує цей розрив, визначаючи, чи 10-денне лікування внутрішньовенним азитроміцином покращує показники виживання без ХЗЛ на 36 тижні після менструального віку (ПМВ) порівняно з плацебо.

---

Перегляньте записи майстер-класу BreatheEasy Forum: Otolaryngology, Allergology, Pulmonology.

---

Цілі

Основною метою дослідження AZTEC є визначення ефективності азитроміцину у підвищенні виживаності без фізіологічно визначеної ХЗЛ (помірного/важкого) порівняно з плацебо.

Вторинні клінічні цілі полягають у визначенні:

• Вплив азитроміцину на тяжкість ХЗЛ та рівень смертності (при 36-тижневому ПМВ);
• Ефективність азитроміцину у зменшенні тривалості підтримки дихання з позитивним тиском (тобто звичайна механічна вентиляція/високочастотна коливальна вентиляція, безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах, носова канюля з високим потоком, кількість днів кисневої залежності);
• Безпека та переносимість азитроміцину;
• Якщо колонізація з Ureaplasma spp. до рандомізації змінює ефект лікування азитроміцином порівняно з плацебо.

Пробний дизайн

AZTEC — це багатоцентрове, подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження азитроміцину для профілактики хронічної легеневої хвороби недоношеності у недоношених дітей. 796 немовлят віком до 30 тижнів зараховуються протягом 30-місячного періоду набору з 28 неонатальних відділень 3 рівня у Сполученому Королівстві (Великобританія). Пробне лікування (азитроміцин або плацебо) проводиться щодня протягом 10 днів, з подальшим спостереженням до 36 тижнів ПМВ. Серійні зразки дихальної рідини та калу будуть збиратися приблизно до 21 дня життя.

Основне випробування включало внутрішню пілотну фазу, яка оцінювала доцільність участі в дослідженні; показники набору та згоди; дотримання лікування; та повноту первинного результату протягом 12 місяців (9 місяців набору та 3 місяці спостереження) у 5 вторинних неонатальних відділеннях. Внутрішній пілотний звіт був розглянутий спонсором, Керівним комітетом судового розгляду (TSC) та Незалежним комітетом моніторингу даних AZTEC (IDMC), які рекомендували продовжити пілотний етап до основного випробування після того, як запропонували незначні коригування для підвищення рівня набору персоналу.

Налаштування

Немовлята зараховуються з третинних неонатальних відділень Великобританії, які призначені для 3-го рівня (регіональні відділення інтенсивної терапії новонароджених) і доглядають у місцевій лікарні у разі їх передачі. Немовлята ідентифікуються місцевою командою клінічної допомоги при надходженні та перевіряються на відповідність критеріям включення/виключення, як описано в основному протоколі.

Прийнятність

Критерії включення

Немовлята вважаються придатними для включення до розгляду, якщо вони:

a. Народжуються в гестаційному віці < 30 тижнів (включаючи немовлят, народжених як один з множинних пологів).
b. Отримали дихальну підтримку принаймні на 2 години безперервної тривалості протягом перших 72 годин життя (інтубованої або неінвазивної механічної вентиляції, включаючи безперервний позитивний тиск у дихальних шляхах та носову канюлю з високим потоком або їх комбінацію).
c. Мають внутрішньовенний катетер, присутній для введення ліків.
d. Мати письмову інформовану згоду, надану батьком/опікуном протягом 72 годин після народження.
e. Може отримати першу дозу досліджуваного лікарського засобу не пізніше ніж протягом 72 годин (протягом 24 годин життя для вроджених та 48 годин для новонароджених немовлят).
f. Має розумні очікування завершити 10 днів пробного лікування, поки резидент на місці рекрутингу.
g. Народжені на місці в межах неонатальної мережі сайту рекрутингу, де можливе подальше спостереження.
h.Мають розумну перспективу виживання після 72 годин віку.

Критерії виключення

Немовлята виключаються з участі в процесі, якщо вони:

a. Мають постнатальний вплив іншого системного макролідного антибіотика (не материнського)/
b. Мають наявність серйозних хірургічних або вроджених аномалій (за винятком відкритої артеріальної протоки або відкритої овального отвору).
c. Мають протипоказання азитроміцину, як зазначено в резюме характеристиці продукту.
d. Беруть участь в інших інтервенційних випробуваннях, які виключають участь в AZTEC

---

Перегляньте записи майстер-класу «Humans & Antibiotics» 2023!

---

Втручання

IMP для AZTEC — це азитроміцин 500 мг, який є ліофілізованим порошком для розчину для інфузії у флаконі об'ємом 10 мл під вакуумом, еквівалентно 500 мг азитроміцину для внутрішньовенного введення (524 мг дигідрату азитроміцину еквівалентно 500 мг основи азитроміцину, лимонної кислоти, гідроксиду натрію). Плацебо — це порожній стерильний флакон 10 мл під вакуумом. Порошок азитроміцину для розчину для інфузії та плацебо упаковується в ідентичні флакони об'ємом 10 мл з тією ж кришкою, пробкою та флаконом. Кожен флакон з активною речовиною та плацебо засліплений картонною коробкою на замовлення, щоб переконатися, що вміст не видно під час процесу відновлення. Лікувальний пакет кожного учасника містить 12 флаконів азитроміцину або плацебо.

Графік дозування становить 20 мг/кг (10 мл/кг) азитроміцину протягом 3 днів, а потім 10 мг/кг (5 мл/кг) протягом 7 днів або плацебо (всього 10 днів). Всі дози вводяться шляхом внутрішньовенної інфузії (центральна або периферична катетеризація) протягом принаймні 1 години. Азитроміцин, швидше за все, буде ефективним для викорінення Ureaplasma spp. при введенні якомога раніше після народження; доза 20 мг/кг протягом 3 днів нещодавно виявилася високоефективною.Ureaplasma spp. у Великобританії, як правило, чутливі до макролідів, включаючи азитроміцин. Лікування ще на 7 днів було обрано для націлювання на запалення легенів, яке досягає піка між 7 і 10 днями після народження. Тому було запропоновано прагнути розпочати пробне лікування при першій можливості (і не пізніше ніж протягом 72 годин після народження).

Засліплення

Метод засліплення флаконів використовує спеціальну картонну коробку, отриману фармацевтичним підрозділом, подібно до попереднього пробного дизайну.

Визначення первинних та вторинних результатів

Первинний результат

Первинний результат визначається як комбінований результат виживання при 36-тижневій ПМВ та відсутності ХЗЛ (помірна/важка тяжкість) при 36-тижневій ПМВ. Висновок цього складеного первинного результату вимагає поєднання декількох джерел на формах звіту про випадок ПМВ Baby Outcomes 36 Weeks (CRF). Результати дитини 36 тижнів ПМВ CRF був завершений, коли дитина досягла 36 тижнів ПМВ або була виписана додому, якщо раніше. Смерть визначається в галочці в "Деталі про дитину" на CRF ПМВ Outcomes 36 Weeks' Baby. Тяжкість ХЗЛ базується на консенсусних критеріях.

Немовлята, які відповідають первинному діагнозу помірного ХЗЛ, проходять фізіологічний тест, щоб підтвердити свою потребу в кисні . Це фізіологічне визначення, спочатку розроблене Куайном та його колегами, широко використовується в клінічних випробуваннях неонатальної хвороби легенів.

Частота наступних результатів на 36 тижні ПМВ або виписки додому або смерті (залежно від того, що настане раніше):

• Виживання на 36 тижні ПМВ*
• Фізіологічно визначена ХЗЛ (при помірній/важкій тяжкості)*
• Нозокоміальна інфекція підтверджена мікробіологічно або лікування антибіотиками протягом 5 днів або більше
• Важкий внутрішньошлуночковий крововилив (III/IV ступінь)
• Некротизуючий ентероколіт (Bell стадія II та вище)
• Лікування ретинопатії недоношеності
• Лікування відкритої артеріальної протоки
• Печінка (макс. білірубін/макс. АСТ/макс. АЛТ) та функція нирок (максимальний рівень креатиніну)
• Серйозні побічні явища/реакції

Кількість днів наступних результатів до 36 тижнів ПМВ або виписки додому або смерті (залежно від того, що настане раніше):

• Потрібна інвазивна вентиляція ендотрахеальною трубкою
• Необхідна неінвазивна дихальна підтримка
• Киснева залежність

Результати процесу

Випробування AZTEC зосереджується на "ініціації" та "впровадженні" IMP як двох елементів прихильності, що представляють інтерес. Учасник визначається як розпочате лікування під час вікна дозування, якщо "Так" під колонкою "IMP, наданий сьогодні?" У щоденному журналі протягом 72 годин життя було відзначено. Реалізація визначається як ступінь, в якій учасник отримав свій IMP за призначенням. Це буде виражено як кількість доз, які учасник отримує протягом десятиденного вікна дозування, поділеного на десять, що дає загальну частку очікуваних добових доз.

Рамки гіпотези

AZTEC визначить перевагу азитроміцину порівняно з плацебо щодо виживання без фізіологічно визначеного ХЗЛ (помірного/важкого) на 36-тижневому ПМВ.

Розмір вибірки та потужність

Відповідні інтервенційні дослідження, що досліджують БЛД як результат (включаючи дослідження з використанням макролідів) у недоношених дітей, різняться з точки зору їх частоти. Наприклад, дані Ballard показали виживаність без ХЗЛ 50%, включаючи смертність 20% і 30% для розвитку ХЗЛ. Загалом, національні та міжнародні дослідження постійно показують показники виживання без ХЗЛ 50-60% (ті, що мають нижчі показники, обумовлені високо відібраними групами хворих учасників). Розмір ефекту 12% вважався клінічно вартісною різницею, яка була б переконливою на клінічній арені та рутинному використанні впливу. Поліпшення на 12% (від 50 до 62%) виживаності без ХЗЛ з потужністю 0,90 і рівнем значущості 5% потребуватиме 796 суб'єктів (включаючи рівень відсіву 10%). Оскільки випробування передбачає офіційну оцінку з кисневим тестом на виклик у третинних підрозділах, рівень відсіву 10% був включений до загальної мети 796 немовлят.

Розподіл втручання

Немовлята віддалено рандомізовані за допомогою онлайн-комп'ютеризованої системи рандомізації під назвою Sortition, створеної Відділом клінічних випробувань первинної медичної допомоги Оксфордського університету (PCCTU). Система працює 24 години на добу. Рандомізація проводиться делегованими членами місцевої неонатальної випробувальної команди лише після того, як батьки/опікуни немовляти підписали форму згоди, а місцева команда заповнила базові оцінки. Делегованим особам надаються індивідуальні дані для входу в онлайн-систему. Немовлята рандомізуються або на азитроміцин, або на плацебо, використовуючи мінімізацію, щоб збалансувати лікування за місцем та гестаційним віком. Немовлята від багатоплідних пологів рандомізуються індивідуально.

Список кодів рандомізації був створений незалежним статистиком у CTR, який не брав участі у дослідженні AZTEC. Списки рандомізації були створені (співвідношення (1:1) за допомогою блокової рандомізації. Оскільки AZTEC є подвійним сліпим випробуванням, сім'я немовляти, клініцисти, медсестри та випробувальна команда (включаючи менеджера даних та статистика) не знають про групу лікування, до якої учасник був виділений на час випробування.

Кожен лікувальний пакет позначений унікальним ідентифікаційним номером (Ідентифікатор упаковки). Сортування виділяє ідентифікатор пакета для кожного учасника. Ідентифікатори дослідження та ідентифікатори пакетів учасника пов'язані у файлі рандомізації, який доступний лише незалежному статистику та команді фармаконагляду з метою розсліплення для регуляторної звітності.

Розклад збору даних

Всі оцінки та збір даних завершуються за допомогою веб-CRF. Всі дані зберігаються відповідно до Кардіффського університету та політики та процедур CTR та відповідно до належної клінічної практики (НКП). Якщо веб-система недоступна, паперові CRF використовуються для запису даних. Потім дані вводяться в веб-систему, як тільки вони стають доступними. Резюме процедур дослідження AZTEC та подальших дій можна побачити в основному протоколі.

Звіти про випробування

Аналіз результатів випробувань буде проведено після завершення останнього спостереження за останньою набраною дитиною, очищення даних та остаточного жорсткого блокування бази даних.

Невідповідність НКП та/або протоколу

Невідповідність НКП та/або протоколу буде класифікована як відхилення, порушення або серйозне порушення і буде перерахована в остаточному звіті. Вони визначаються як:

• Відхилення: запланований або незапланований відхід від протоколу або НКП, який не збільшує ризик або не зменшує вигоду; або не має значного впливу на права, безпеку або добробут учасника; та/або на цілісність даних.
• Порушення: Незапланований відхід від протоколу або НКП, що збільшує ризик або зменшує вигоду; або може вплинути на права, безпеку або добробут учасника; та/або на цілісність даних.
• Серйозне порушення: порушення протоколу або НКП, яке, ймовірно, значною мірою вплине.

a. Безпека або фізична або психічна цілісність учасників дослідження; або
b. Наукова цінність випробування.

У разі невідповідності, головні слідчі сайту звітуватимуть CTR у письмовій формі, як тільки їм стане відомо про це. CTR оцінить характер та серйозність будь-яких питань невідповідності з погляду права учасників, безпеки, добробуту та цілісності даних відповідно до стандартних операційних процедур CTR (SOP).

Дані скринінгу

Дані скринінгу будуть представлені сайтом підбору персоналу та загалом.

• Кількість обстежених немовлят
• Кількість та частка тих, хто перевірявся, хто вважався відповідним
• Кількість та частка тих, хто вважається прийнятим, хто погодився
• Кількість та частка тих, хто погодився

Набір

На додаток до резюме, наданих для скринінгу, наведені нижче дані будуть узагальнені для кожного місця набору персоналу та в цілому та будуть узагальнені на блок-схемі CONSORT.

• Отримано рандомізований розподіл
• Не отримав рандомізований розподіл
• Були втрачені для подальших дій
• Припинено втручання

Відкликання

Відкликання визначається на наступних рівнях і буде повідомлено місцем набору, відділом лікування та загалом:

• Відкликання пробного лікування
• Вилучення зі зразків
• Відкликання подальших оцінок
• Відкликання згоди на все вищезазначене, але дозвіл на використання вже зібраних даних та медичних записів може бути досліджено
• Відкликання згоди на весь дослідницький процес, включаючи відмову від використання будь-яких вже зібраних даних

Терміни виведення

Етапи протягом усього випробування, на яких відведення будуть узагальнені місцем набору,:

• До рандомізації
• Перед початком лікування
• Під час періоду лікування (до 10 дня лікування)
• У процесі або під час передачі до підрозділу зниження
• 36 тижнів ПМВ або виписка додому або смерть (залежно від того, що настане раніше)
• Виписка додому або смерть (залежно від того, що настане раніше) після 36 тижнів ПМВ

Причина відкликання

Наступні причини відкликання зібрані та будуть узагальнені місцем набору:

• Непереносимість ліків
• Відкликання згоди на лікування батьком/опікуном
• Будь-які зміни в стані дитини, які виправдовують припинення лікування, на думку дослідника

Базові дані

Наступні дані збираються при вступі до випробування (попередня рандомізація) і будуть узагальнені: стать немовляти, гестаційний вік при народженні, вага при народженні, спосіб пологів, причина передчасних пологів, кількість немовлят, місце народження, етнічна приналежність матері, допологове лікування кортикостероїдами матері, чи мати отримувала антибіотики допологово протягом 5 днів до пологів, чи мати отримала сульфат магнію для нейропротекції в допологовому періоді.

Первинний аналіз

Первинний результат визначається як комбінований результат виживання при 36-тижневому ПМВ та відсутності ХЗЛ (помірна/важка тяжкість) при 36-тижневому ПМВ. У випадках, коли тест на відновлення кисню не був проведений на дитині, яка в іншому випадку відповідає вимогам, буде призначений діагноз помірного ХЗЛ.

Первинний результат буде проаналізовано за допомогою багаторівневої логістичної регресії випадкових ефектів у рамках множинних імпутацій. Аналіз буде коригуватися з урахуванням групи лікування та гестаційного віку (< 28 тижнів або від 28 до < 30 тижнів) і враховуватиме як кластеризацію як багатоплідних пологів, так і учасників у місцях набору персоналу. Результати будуть представлені як скориговані коефіцієнти шансів, 95% довірчі інтервали та p-значення. Якщо виникають труднощі з конвергенцією як множинних пологів, так і центрів як рівнів, первинний аналіз відкине множинні пологи як рівень.

Вторинні аналізи

Дихотомічні вторинні результати будуть проаналізовані за допомогою логістичної регресії та повідомлені як скориговані коефіцієнти шансів, 95% довірчі інтервали та p-значення.

Вторинні результати дослідження кількості днів дихальної підтримки будуть проаналізовані за допомогою аналізу виживання, що дозволяє досягти конкуруючого ризику смерті. Вторинні результати печінки (макс. білірубін/макс. АСТ/макс. АЛТ) та ниркова функція (максимальний рівень креатиніну) будуть проаналізовані за допомогою лінійних регресій після трансформації, якщо це необхідно. Ці моделі будуть багаторівневими для обліку будь-яких кластерних ефектів центру, а також багатоплідних пологів протягом однієї вагітності, і будуть повідомлятися як скориговані коефіцієнти небезпеки, 95% довірчі інтервали та p-значення.

Статистичні тести не будуть використовуватися на серйозні побічні ефекти/реакції: ці результати використовуватимуть лише описову статистику.

Попередньо визначені аналізи підгруп

Попередньо визначені аналізи підгруп щодо первинного результату та його компонентів будуть базуватися на:

• Наявність або відсутність колонізації Ureaplasma spp. на початковому рівні (вимірюється до рандомізації). Це може бути не справжнім відображенням колонізації Ureaplasma spp. на початковому рівні, оскільки Ureaplasma spp. важко виявити та може бути виявлена лише через деякий час після рандомізації;
• Немовлята, які народилися (немовлята, доставлені в третинне неонатальне відділення, де проводиться випробування AZTEC);
• Гестаційний вік (< 28 тижнів або від 28 до < 30 тижнів);
• Центр рекрутингу;

Ці аналізи будуть проведені шляхом розширення аналізу первинного результату та включення підгрупи за терміном взаємодії групи лікування. Оцінки зі статистичних моделей (основні ефекти та терміни взаємодії) будуть представлені поряд з 95% довірчими інтервалами та p-значеннями. Для аналізу підгрупи рекрутингового центру будуть порівнянні дві моделі: оригінальна модель первинного результату з випадковим перехопленням за центром та модель випадкових перехоплень та випадкових схилів з випадковими перехопленнями центром та схилами за лікуванням. Моделі будуть формально порівнюватися за допомогою тесту коефіцієнта правдоподібності, з доказами диференційованого ефекту обробки центром, якщо модель випадкових нахилів призводить до статистично вищої відповідності моделі. Ефекти лікування за сюжетом центру будуть включені в остаточний звіт, щоб візуалізувати будь-яку мінливість ефекту лікування.

Аналіз чутливості

Аби дослідити вплив відхилень від рандомізованого лікування на наш первинний аналіз, буде оцінено середній причинний ефект комплітера, розглянуто два визначення "компілера":

a. Учасники, які починають протягом 72 годин життя.
b. Частка IMP, взята під час вікна дозування. Цей другий аналіз буде використаний для вивчення впливу збільшення дози на наш первинний результат.

Для проведення цих аналізів будуть використані методи інструментальних змінних, які використовуватимуть рандомізацію як інструмент.

Наш первинний аналіз буде дійсним за припущенням про відсутність випадкового (MAR). Однак ми проведемо серію аналізів чутливості, досліджуючи різні припущення щодо моделювання, зроблені щодо відсутніх даних результатів:

• Модель первинного результату буде переоблаштована безпосередньо, контролюючи, чи був учасник переведений з місця набору до оцінки первинного результату;
• Для того, щоб дослідити надійність наших висновків, щоб припустити, що діти з відсутнім тестом на відновлення кисню (для тих, у кого один був показаний) мали помірний ХЗЛ, первинний аналіз буде повторно встановлений, встановивши цих немовлят на відсутність і приписуючи їх результат.
• Для вивчення впливу відхилень від припущення MAR буде проведено подальший аналіз повної сукупності випадків (дійсний за припущенням, повністю відсутнім випадковим чином (MCAR), а також серія аналізів чутливості в рамках множинних приписів, що вивчає надійність висновків на основі припущення MAR. Це буде досягнуто за допомогою обчислення на основі дельти, за допомогою якого до очікуваного значення відсутніх даних буде додано термін зміщення, щоб визначити відхилення, яке потрібно було б спостерігати серед учасників, які не надали даних, щоб змінити висновки випробувань.
• Для повних випадків населення буде змінено, щоб включити лише тих, хто має дійсну відповідь (так чи ні) на первинний результат.

Рівні значення та p-значення

Рівень значущості встановлюється на рівні α = 0,05 (двосторонній). За всіма оцінками буде двосторонній 95% довірчий інтервал. Не буде зроблено коригування для кратності.

Відсутні дані

Модель імпутації для первинного аналізу використовуватиме змінні руки лікування та гестаційного віку, а також те, чи був учасник переведений з місця набору до оцінки первинного результату (ймовірне джерело відсутніх даних, які також можуть бути пов'язані з первинним результатом). Наш аналіз стосуватиметься кластеризації місць набору та множинних пологів протягом однієї вагітності, включаючи індикаторні змінні для багатоплідних пологів та центрів у моделі імпутації. Опція збільшення буде використовуватися, щоб уникнути ідеального прогнозування результату змінними, включеними в модель обчислення. Кількість створених наборів даних імпутацій, з яких буде усереднено аналіз, буде більшою або рівною відсотку неповних випадків (визначених як випадок, що не має первинного результату) з усіх цих рандомізованих.

Відсутні дані залишаться відсутніми для всіх вторинних результатів.

Використовуване статистичне програмне забезпечення

Останні версії IBM SPSS Statistics (IBM, state, US) та Stata (назва компанії, state, US) будуть використовуватися для маніпулювання даними, описової статистики та всіх інших аналізів (включаючи, але не обмежуючись, логістичну регресію, порядкову регресію та аналіз виживання конкуруючих ризиків).

Дані про безпеку

Серйозні побічні ефекти та реакції будуть записані та повідомлені як вторинні результати.

---

ДЖЕРЕЛО: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/

---

---

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.