Пероральна терапія ахондроплазії продемонструвала ефективність у дослідженні третьої фази

Ахондроплазія є найпоширенішою формою скелетної дисплазії. За різними оцінками, вона виникає приблизно в одного із 26–40 тисяч новонароджених.

Захворювання зумовлене патогенними варіантами гена рецептора фактора росту фібробластів 3 — FGFR3. Ці генетичні зміни призводять до надмірної активації рецептора FGFR3, що порушує нормальний розвиток хрящової та кісткової тканини.

Як розвивається ахондроплазія

Порушення сигнальних шляхів FGFR3 пригнічує проліферацію та диференціацію хондроцитів. Хондроцити — це клітини хрящової тканини, які відіграють важливу роль у рості кісток.

Унаслідок порушення їхньої роботи сповільнюється ендохондральне окостеніння — процес, завдяки якому хрящ поступово заміщується кістковою тканиною.

Це призводить до формування характерних проявів ахондроплазії, зокрема:

• непропорційно низького зросту;
• змін кінцівок;
• змін хребта;
• ортопедичних порушень.

Можливі ускладнення

Ахондроплазія може супроводжуватися не лише ортопедичними проявами.

У частини пацієнтів можуть виникати ускладнення з боку:

• хребта;
• ЛОР-органів;
• нервової системи;
• опорно-рухового апарату.

Саме тому ведення пацієнтів з ахондроплазією потребує мультидисциплінарного підходу.

Сучасні підходи до лікування

Сучасне лікування ахондроплазії включає застосування аналогів натрійуретичного пептиду C. Такі препарати вводять підшкірно, і вони впливають на сигнальні шляхи, активовані FGFR3.

Однак потреба в регулярних ін’єкціях залишається суттєвим обмеженням, особливо для дітей. Тому розроблення ефективної пероральної терапії є одним із важливих напрямів сучасної дитячої ортопедії, ендокринології та медичної генетики.

Інфігратиніб як потенційний новий підхід

Нові можливості продемонстрував інфігратиніб — селективний пероральний інгібітор тирозинкінази FGFR1–3. Його механізм дії полягає у пригніченні патологічно активованого рецептора FGFR3.

Також препарат знижує активність ключових сигнальних каскадів, зокрема:

• MAPK;
• STAT1.

Завдяки цьому інфігратиніб розглядають як потенційну таргетну терапію, спрямовану безпосередньо на молекулярний механізм ахондроплазії.

Дослідження PROPEL 3

Ефективність і безпеку інфігратинібу оцінювали в міжнародному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні третьої фази PROPEL 3. Дослідження проводили у 27 центрах десяти країн.

До нього включили 114 дітей віком від 3 до 17 років. Учасників рандомізували у співвідношенні 2:1 до групи інфігратинібу або плацебо.

Інфігратиніб застосовували:

• перорально;
• один раз на добу;
• протягом 52 тижнів;
• у дозі 0,25 мг/кг маси тіла.

Що оцінювали дослідники

Основною кінцевою точкою була зміна річної швидкості росту. Також дослідники оцінювали зміни пропорцій тіла.

Це важливо, оскільки при ахондроплазії порушується не лише загальна швидкість росту, а й співвідношення окремих частин тіла.

Основні результати

Через рік лікування діти, які отримували інфігратиніб, продемонстрували достовірне збільшення швидкості росту порівняно з групою плацебо. Різниця між групами становила 1,74 см на рік.

Фактичний приріст у групі активної терапії досягав 2,1 см на рік порівняно з контрольною групою. Найвираженіші зміни пропорцій тіла спостерігали у дітей віком 3–8 років. Саме в цьому віковому періоді формуються найбільш помітні прояви диспропорційного росту.

Профіль безпеки

Профіль безпеки інфігратинібу в дослідженні був сприятливим. Частота небажаних явищ практично не відрізнялася від плацебо. Більшість небажаних явищ були легкими або помірними та відповідали типовим дитячим захворюванням.

У межах дослідження не реєстрували:

• серйозних побічних реакцій, пов’язаних із лікуванням;
• випадків припинення терапії через токсичність;
• летальних наслідків.

Подальше спостереження

Усі учасники продовжують довгострокове спостереження.

Його мета — оцінити:

• стійкість клінічного ефекту;
• довгострокову безпеку терапії;
• можливий вплив на функціональний стан;
• потенційний вплив на якість життя.

Такі дані є важливими, оскільки лікування ахондроплазії потребує оцінки не лише короткострокового впливу на швидкість росту, а й довгострокових результатів.

Потенційне значення результатів

Отримані результати свідчать, що інфігратиніб може стати перспективним пероральним таргетним підходом до лікування ахондроплазії. На відміну від ін’єкційних препаратів, пероральна форма може бути зручнішою для частини пацієнтів, особливо дітей.

Водночас для остаточної оцінки місця інфігратинібу в лікуванні ахондроплазії потрібні подальші дані довгострокового спостереження, безпеки та впливу на функціональні результати.

Висновок

Ахондроплазія пов’язана з надмірною активацією рецептора FGFR3, що порушує розвиток хрящової тканини та ендохондральне окостеніння. У дослідженні PROPEL 3 інфігратиніб продемонстрував збільшення річної швидкості росту у дітей з ахондроплазією порівняно з плацебо та мав сприятливий профіль безпеки протягом 52 тижнів.

Ці результати свідчать про потенціал пероральної таргетної терапії при ахондроплазії, однак довгострокова ефективність і безпека потребують подальшого спостереження.  

ДЖЕРЕЛО: health-ua.com

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.