Синдром Ретта: генетика, клінічні особливості та діагностика

ВСТУП

Синдром Ретта (СР) - це розлад нейророзвитку, який зустрічається майже виключно у жінок. Він був описаний в 1966 році Андреасом Реттом, австрійським педіатром і неврологом. Після короткого періоду спочатку нормального розвитку пацієнти втрачають мову, зʼявляються стереотипні рухи рук та аномалії ходи. Додаткові особливості включають уповільнення росту голови, судоми, аутистичні особливості та порушення дихання. Більшість випадків є результатом патогенних варіантів у гені MECP2.

ПАТОФІЗІОЛОГІЯ

Генетика

 У більшості пацієнтів синдром Ретта викликається патогенними варіантами гена MECP2, який відображає Xq28 і кодує білок, що зв'язує метил-CpG 2 (MeCP2). Хоча MeCP2 експресується у всіх тканинах, він найбільш поширений у мозку, який може бути більш чутливим до аномального MeCP2, ніж інші тканини. Патогенні варіанти в MECP2 були виявлені приблизно в 95 % класичних спорадичних випадків СР і 75 % атипових випадків. Меншість пацієнтів мають атиповий СР, викликаний патогенними варіантами в генах CDKL5 або FOXG1, хоча аберації в цих генах найчастіше викликають фенотипи нейророзвитку, які зараз визнані окремими розладами.

У MECP2 є три типи патогенних варіантів: місенс,зсув рамки та нонсенс. Тип мутації може вплинути на фенотипічний експресій.

Синдром Ретта є спорадичним майже у всіх випадках (>99 %) і найчастіше пов'язаний з мутаціями de novo в гені MECP2. Ці мутації майже виключно батьківського походження. Це може пояснити високе співвідношення жінок і чоловіків у СР і передбачає іншу причину (очевидного) щадіння чоловіків, крім ранньої летальності. В одній сім'ї з ураженими дітьми чоловічої статі та дитиною жіночої статі з класичним СР, варіант MECP2 був розташований на батьківській Х-хромосомі матері.

Більшість людей з СР мають випадкову X-інактивацію (також відому як ліонізація), так що нормальний алель MECP2 експресується в деяких клітинах. Нормальний алель, здається, дозволяє постраждалим жіночої статі вижити, але не захищає їх від аномалій нейророзвитку. Випадкова інактивація також сприяє спектру фенотипів у СР. За винятком особливих обставин, таких як синдром Клайнфельтера або мозаїцизм, подібні патогенні варіанти у братів уражених жінок найчастіше призводять до важкої неонатальної енцефалопатії і є смертельними.

Деякі постраждалі пацієнти мають невипадкову X-інактивацію. В одній серії це було пов'язано з більш м'яким фенотипом або пом'якшеним класичним СР, викликаним рідкісною, ранньою обрізною мутацією.

Патогенні варіанти в гені MECP2 також були виявлені при інших неврологічних розладах. До них відносяться жінки з не-Реттовими фенотипами, такі як аутизм, жінки та чоловіки з неспецифічною X-пов'язаною інтелектуальною інвалідністю, а також чоловіки з прогресуючою спастичністю, вродженою енцефалопатією з зупинкою дихання або розладами нейророзвитку.

Механізм

 Як патогенні варіанти в MECP2 призводять до синдрому Ретта не повністю встановлено. Провідна гіпотеза полягає в тому, що дефіцит MeCP2 призводить до збою синаптичного дозрівання та підтримки в корі. MECP2 містить два функціональні домени, домен зв'язування метил-CpG та домен транскрипційної репресії. MeCP2 вважається загальногеномним регулятором високого рівня з різними функціями, які включають транскрипційну репресію та активацію, модуляцію транскрипції та ретро-транспозицію довгих ядерних елементів-1 (L1s) у нейронах та сприяння імпринтингу генів. Таким чином, цілком ймовірно, що дефіцит або втрата функції MeCP2 викликає аберантну експресію його різних цільових генів під час і після розвитку нейронів, що призводить до СР.

Кореляції генотип-фенотип

 Існує понад 250 відомих патогенних варіантів у MECP2, пов'язаних з СР. Однак майже 80 відсотків випадків складаються з восьми найбільш часто ідентифікованих точкових мутацій (R106W, R133C, T158M, R168X, R255X, R270X, R294X, R306C) та C-термінальних обсічень.

Дослідження, що оцінюють великі бази даних або серії пацієнтів з моделями СР та тварин, свідчать про те, що мутації R133C, R294X та C-кінцевого усікання пов'язані з дещо м'якшим захворюванням, тоді як мутації R168X, R255X, R270X та T158M пов'язані з більш важким захворюванням.

Є докази того, що обрізні мутації, що відбуваються до і включають амінокислоту R270X, можуть викликати більш важкий фенотип. Хоча ці фенотипічні відмінності можна розрізнити серед популяцій СР, патогенні варіанти MECP2 мають широко перекриваючу фенотипічну мінливість. Хоча їх прогностичне значення для окремих пацієнтів з СР обмежене, ці дані можуть служити загальним керівництвом до тяжкості фенотипу.

Нейропатологія — Зростання мозку диференційовано впливає на СР. У посмертному дослідженні 39 пацієнтів віком від 3 до 35 років більшість головного мозку пацієнтів з  СР були меншими за норму і не росли після чотирьох років. Навпаки, серце, нирки, печінка та селезінка росли з нормальною швидкістю до віку від 8 до 12 років. У той час їх темпи зростання сповільнювалися, але продовжувалися, так що вага органів була відповідною для зросту, який також був знижений. Вага наднирників була нормальною.

Уповільнення росту мозку в СР починається після народження. Механізм невизначений, але, схоже, відображає зупинений розвиток. Це підтверджується морфологічними спостереженнями, які не включають жодних доказів дегенерації мозку, відсутність зміни маси мозку зі збільшенням віку, відсутність кореляції дендритичної довжини зі збільшенням віку та зниження нейромеланіну в чорній субстанції.

В одному дослідженні дендрити пірамідальних нейронів були досліджені в шести областях кори головного мозку у жінок з СР віком від 2,9 до 35 років. Кора була вибірково залучена. Апікальні та базилярні дендритні гілки в шарах 3 та 5 лобової, рухової та нижньої скроневої кори були коротшими порівняно з мозком при трисомії 21 або інших неврологічних розладах. Ці висновки не змінювалися з віком.

В інших звітах білки, які ініціюють кортикальну дендритну диференціацію та експансію (Map2, доросла форма) та дендритне ремоделювання (циклооксигеназа), були зменшені в СР. Це вказувало на помітне порушення основного цитоскелетного компонента в корі. Зв'язок цих висновків з варіантами MECP2 невідомий.

ЕПІДЕМІОЛОГІЯ

СР — це рідкісний розлад, який зустрічається в основному у жінок. У звіті великого популяційного реєстру в Техасі поширеність класичного СР оцінювалася як 1 на 22 800 жінок віком від 2 до 18 років, або 0,44 на 10 000. Поширеність на 10 000 жінок становила 0,56 у Франції, 0,65 у Швеції та Шотландії та 0,72 в Австралії.

СР зустрічається у всіх етнічних та расових групах, і з подібними темпами.

КЛАСИФІКАЦІЯ ТА ОСНОВНІ ОСОБЛИВОСТІ

СР не є дегенеративним розладом. Швидше за все, це прогресуючий розлад з багатосистемною еволюцією симптомів протягом усього життя. Клінічний фенотип СР широкий і поділяється на дві основні категорії :

• Типовий (класичний) СР
• Атиповий (варіант) СР

Типовий СР — клінічна картина типового (класичного) СР унікальна. Постраждалі пацієнти спочатку розвиваються нормально, а потім відчувають втрату мови та погіршене цілеспрямоване використання рук, а також початок стереотипних рухів рук та порушення ходи. Додаткові прояви можуть включати уповільнення росту голови, судоми, аутистичні особливості, порушення дихання, дисфункцію вегетативної нервової системи, серцеві аномалії та порушення сну.

Жінки з класичним СР, як правило, народжуються в термін після безтурботної вагітності та пологів. Зазвичай вони з'являються нормальною для розвитку протягом перших шести місяців без грубих аномалій. Хоча деякі неспецифічні ознаки можуть бути присутніми протягом перших шести місяців, протягом цього часу зазвичай не з'являються клінічно значущі проблеми з розвитком, крім уповільнення росту голови.

Уповільнення росту голови, починаючи з двох-трьох місяців, часто є першою ознакою СР, хоча ця особливість присутня не у всіх осіб з типовим СР і більше не вважається одним з необхідних критеріїв для СР. У віці від 12 до 18 місяців спостерігається втрата набутих рухових, інтелектуальних та  комунікативних здібностей.

У деяких випадках ця регресія швидка, батьки або вихователі повідомляють: "Вона прокинулася і більше не говорила". Найчастіше регресія повільна і підступна, що відбувається протягом тижнів або місяців зі зменшенням інтересу до навколишнього середовища та втратою цілеспрямованого використання рук. Під час цієї фази неспровоковані епізоди невтішного крику можуть виникати вдень або вночі, порушуючи сон. Вони починаються різко, можуть тривати годинами та часто провокують вичерпну оцінку інших захворювань, якщо СР ще не діагностовано.

На початку фази регресії стереотипні рухи рук можуть бути непомітними та перемежовуватися з цілеспрямованим використанням рук. Зазвичай вони складаються з періодичного облизування від рук до рота або захоплення волосся або одягу. Кожна людина розробляє свій власний унікальний візерунок руху рук. Деякі зберігають здатність тримати чашку або годувати себе елементарним способом.

Після фази регресії відбувається період стабілізації та деякого відновлення невербального спілкування, з покращеним зоровим контактом та невербальними взаємодіями з навколишнім середовищем. Пізніше за цим слідує повільне, підступне погіршення грубої рухової функції, яке часто стає помітним у підлітковому віці.

Атиповий СР — атиповий СР — це термін, що використовується для варіантів СР, які мають багато, але не всі клінічні особливості типового СР. Важливо, що ці варіанти також характеризуються фазою регресії навичок у дитинстві. Історично склалося так, що існували три визначені нетипові форми СР :

• Збережена мова — збережений варіант мови (або варіант Zappella) СР є менш важкою формою синдрому, яка характеризується відновленням мови після регресії, при цьому більшість дівчат можуть говорити реченнями, і, як правило, це більш м'яке вираження типових особливостей СР. Більшість пацієнтів з цим варіантом мають патогенні варіанти в MECP2.
• Напади з раннім початком — Варіант раннього початку нападу (або варіант Ханефельда) СР викликаний патогенними варіантами в гені CDKL5 і характеризується ретт-подібною картиною з початком епілепсії між першим тижнем і п'ятим місяцем життя як важливою особливістю. Однак більшість патогенних варіантів у CDKL5 тепер визнані такими, що призводять до чіткого стану, відомого як розлад дефіциту CDKL5, і класифікуються як епілептична енцефалопатія розвитку.
• Вроджений — Вроджений варіант (або варіант Роландо) СР, викликаний патогенними варіантами в гені FOXG1, відрізняється від СР через варіанти MECP2 за початком протягом перших шести місяців життя.

Чоловіки з варіантами MECP2 — Клінічний фенотип чоловіків з патологічними варіантами в MECP2 включає важку неонатальну енцефалопатію, пов'язану з ранньою смертю, атиповим СР, класичним синдромом Ретта та когнітивними порушеннями. Припущення, що патогенні варіанти MECP2 у чоловіків завжди викликають ембріональну летальність або ранню постнатальну смертність, є неправильним.

У звіті за 2019 рік розглядався досвід дослідження природної історії синдрому Ретта, в якому взяли участь понад 1200 осіб з СР або з варіантами MECP2. У звіті було ідентифіковано 30 чоловіків (вік на діагностику від 0,6 до 20,4 року) з варіантами MECP2, які охоплювали весь ген, з яких 27 вважалися патогенними варіантами. Серед 30 чоловіків фенотипи включали:

• Атиповий СР у 14 (47 %).
• Когнітивні порушення або прогресуюча енцефалопатія у 10 (33 %).
• Неонатальна енцефалопатія у 4 (13 %).
• Класичний СР у 2 (7 %).

Дев'ять чоловіків померли (вік на момент смерті від 3,2 до 29,8 року) і 21 була жива на момент звіту. Порівняно з жінками з СР, 14 чоловіків, які відповідали критеріям атипового СР, мали більш важкий клінічний прояв і перебіг, але їх клінічні прояви були менш характерними для СР. Дослідники запропонували термін "чоловіча енцефалопатія СР" як діагностичну категорію для чоловіків, які мають чітко визначену картину регресії, відповідають критеріям для атипового СР, відповідаючи принаймні двом з чотирьох основних критеріїв і принаймні п'яти з одинадцяти додаткових критеріїв для СР, і мають патогенний варіант у MECP2.

Систематичний огляд 2015 року виявив 36 досліджень, що описують 57 випадків СР у чоловіків. Випадки мали або підтверджуючий діагноз СР, або клінічні особливості, що відповідають типовому або атиповому СР. Середній вік становив 7,7 року, і найпоширенішими симптомами були порушення ходи, часткова або повна втрата розмовної мови, уповільнення росту голови та епілепсія. Однак патогенні варіанти в MECP2 були зареєстровані лише в 65 відсотках випадків.

ТИПОВІ ПРОЯВИ

Прояви СР, як правило, включають втрату цілеспрямованих навичок руки, порушення ходи та моторики, втрату розмовної мови та стереотипні рухи рук.

Додаткові функції СР включають:

• Нездатність до зростання.
• Епілепсія.
• Дихання під час неспання характеризується періодами апное, що чергуються з періодами гіпервентиляції.
• Дефіцит мінералів кісток та часті переломи.
• Дисфункція автономної нервової системи, що характеризується холодними ногами та периферичними вазомоторними порушеннями.
• Серцеві аномалії.
• Порушення сну.

Втрата розмовної мови — Більшість жінок з СР втрачають виразну мову в ранньому дитинстві, хоча деякі можуть говорити по одному слову. Вони, здається, спілкуються через погляд, мову тіла та міміку. Однак часто важко виміряти цю поведінку за допомогою стандартизованих інструментів. Систематичний огляд восьми досліджень, які включали 41 жінку з СР (віком від 2 до 36 років), виявив деякі докази комунікативної поведінки принаймні для деяких осіб у кожному включеному дослідженні. Автори дійшли висновку, що правдивість цих висновків невідома, частково через відсутність дійсних вимірювальних інструментів для оцінки спілкування в осіб з такими серйозними порушеннями, як ті, що були виявлені з СР.

Рухова дисфункція — Екстрапірамідна рухова дисфункція зі стереотипними рухами рук та порушенням ходи впливає на всіх пацієнтів з СР. Стереотипні рухи рук включають протистояння рук, розминання та тертя пальців, плескання та миття рук, віджимання, стискання, скручування та прокрут таблеток в руці.

Хода, як правило, широка, незграбна та атаксична/апраксична. Пацієнти часто мають захитування і гойдаються зі сторони в сторону, стоячи або сидячи. Багатьом важко перейти від однієї поверхні або рівня підлоги до іншого, і вони зупиняться і відмовляться зробити ще один крок.

Екстрапірамідні рухові порушення були охарактеризовані у серії з 32 уражених пацієнтів віком від 30 місяців до 28 років. Аномалії, виявлені на додаток до стереотипних рухів та порушення ходи, включали:

• Бруксизм – 97%.
• Надмірна слинотеча – 75%.
• Гіпомімія – 63%.
• Дистонія – 59%.
• Жорсткість – 44%.
• Брадикінезія – 41%.
• Проксимальний міоклонус – 34%.

Основний механізм цих екстрапірамідних порушень невідомий.

Сколіоз — Сколіоз часто зустрічається при СР і збільшується з віком. До 16 років поширеність сколіозу у пацієнтів з СР коливається від 50 до 85 відсотків.

Фактори, які пов'язані з підвищеним ризиком розвитку сколіозу, включають нездатність сидіти або ходити без будь-яких допоміжних засобів, відсутність цілеспрямованого використання рук, початок статевого дозрівання та вищі показники клінічної тяжкості.

Крім того, ризик розвитку сколіозу залежить від генотипу. При аналізі великої бази даних СР ризик сколіозу (після коригування відповідно до віку) значно збільшився для тих, хто має важкі мутації (R106W, R168X, R255X, R270X) та великі делеції.

Уповільнення росту — Характерна модель зростання СР складається з раннього уповільнення росту голови з подальшим уповільненням збільшенням ваги та зросту.

Ця модель росту голови відхиляється від аберацій росту, пов'язаних з хронічним захворюванням центральної нервової системи або хромосомними розладами, тоді як уповільнення в зростанні схоже на закономірності, що спостерігаються при гострому та хронічному недоїданні. Уповільнення росту голови може забезпечити найбільш ранній клінічний показник для діагностики СР.

У дослідженні зростання 816 жінок з СР, у тому числі 726 з типовим (класичним) СР і 90 з атиповим СР, були відзначені наступні спостереження за зростанням в типовому СР:

• Середній обхват голови зменшився нижче, ніж у нормативного населення за один місяць. У віці двох років середня окружність голови була на два стандартні відхилення нижче норми.
• Середня вага впала нижче норми до 13-місячного віку і знизилася до другого процентиля у віці 12,5 років.
• Середній зріст знизився нижче норми до 17 місяців і був двома стандартними відхиленнями нижче норми до 12 років. Однак розподіл зросту в класичному СР був широким, а зріст вище 98-го процентиля спостерігався приблизно у 8 відсотків дівчат з СР.
• Пубертатне збільшення зросту та ваги було ослаблено.

П'ять варіантів зростання були помітні в типовому СР :

• Важкий збій соматичного росту при мікроцефалії (33 %)
• Нормальний соматичний ріст з мікроцефалією (30 %)
• Помірний збій соматичного зростання при мікроцефалії (19 %)
• Нормальне зростання (14 %)
•  Помірний збій соматичного росту при нормальному розмірі голови (3 %)

У порівнянні з типовим СР, більша частка пацієнтів з атиповим СР мала нормальний ріст.

В іншому дослідженні люди з СР мали повільніші темпи росту рук і ніг, ніж зазвичай. Відносно висоти, швидкість уповільненого зростання була більшою для ніг, ніж для рук.

Харчування — Хоча багато факторів, ймовірно, відповідають за аберацію росту в СР, недостатнє харчування, здається, відіграє важливу роль. Це може бути результатом недостатнього дієтичного споживання, змін у витратах енергії та/або труднощів з годуванням.

Внесок збільшення витрат енергії через мимовільні повторювані рухи невизначений. В одному дослідженні загальна добова витрата енергії, скоригована на різницю в масі тіла, була подібною в СР та контролі. В іншому дослідженні з тієї ж групи показники метаболізму під час сну і спокійного неспання були на 23 % нижчими у пацієнтів з СР, ніж у контрольних; показники під час активного неспання були подібними. Хоча загальні щоденні витрати енергії були подібними у двох групах, енергетичний баланс був менш позитивним у людей з СР, ніж у контролі. Якщо вони витривалі, ці невеликі дефіцити енергетичного балансу можуть бути пов'язані з нездатністю до зростання. В іншому попередньому звіті показники втрати амінокислот були значно більшими у пацієнтів з СР, ніж у контролі, що вказує на нездатність пригнічувати ендогенну деградацію білка в організмі.

Порушення годування — Порушення годування, що характеризуються труднощами з жуванням або ковтанням, задухою та регургітацією, часто ускладнюють СР. На додаток до оромоторної дисфункції, може бути уражена верхня частина шлунково-кишкового тракту. У дослідженні 34 жінок з СР віком від 2 до 40 років дисфункція ротоглотки та порушення моторики верхніх відділів шлунково-кишкового тракту спостерігалися у 95 та 68 відсотків відповідно. Аномалії орофарингеальної функції включали погану рухливість язика, зниження кліренсу ротоглотки та проникнення рідин і твердої їжі в гортані під час ковтання. Порушення моторити стравоходу, що характеризується відсутністю первинних або вторинних хвиль, затримкою спорожнення, атонією, наявністю третинних хвиль або спазмом, була виявлена у 11 пацієнтів (39 відсотків). Гастроезофагеальний рефлюкс був присутній у 11 пацієнтів (35 відсотків), у тому числі в одного з носоглотковим рефлюксом. Шість пацієнтів (20 відсотків) мали порушення моторики шлунка, що характеризувалася як зниження перистальтики або атонії, а один мав порушення моторики дванадцятипалої кишки.

В іншому дослідженні зниження споживання енергії в їжі було пов'язане з поганим жуванням, а також зі зменшенням жиру в організмі.

Епілепсія — Судоми виникають у більшості пацієнтів з СР. Велике дослідження для синдрому Ретта, включаючи 528 пацієнтів (віком від 8 місяців до 64 років), які відповідали класичним критеріям СР, повідомило про наступне:

● Припадки, про які повідомляли батьки, торкнулися 360 пацієнтів (60 відсотків), і частота була подібною для пацієнтів з класичним та атиповим СР. За оцінкою лікарем клінічного опису судом, епілептичні напади вплинули на 291 пацієнта (48 відсотків).
● Поширеність епілепсії зростала з віком. Про судоми не повідомлялося до двох років, але після цього частка хворих, уражена судомами, була наступною:

• Від 2 до <5 років, приблизно 33 %
• Від 5 до <10 років, 60 %
• Від 10 до <15 років, 77 %
• Від 15 до <30 років, 84 %
• ≥30 років, 86 %

● Після 30 років не було збільшення пропорції до епілепсії, що свідчить про те, що пізній початок судом у дорослих з СР малоймовірний.
● У пацієнтів з СР, які страждають від епілепсії, частота нападів широко варіювалася, без нападів протягом шести місяців до оцінки на 36 відсотків, щомісячних судом на 27 відсотків, щотижневих нападів на 20 відсотків і щоденних судом на 11 відсотків.
● Після коригування за віком виникнення судом було пов'язане з вищими балами клінічної тяжкості СР.

Інші менші дослідження повідомили про більшу поширеність судом при СР. Як приклад, серія зі Швеції повідомила, що епілепсія вразила 50 з 53 пацієнтів з СР (94 відсотки). Дві з дев'яти смертей, які сталися, були пов'язані з судомами (аспірація та епілептичний статус). Пацієнти мали всі типи нападів, за винятком типової відсутності та клонічних судом. Найпоширенішими були складні часткові, тоніко-клонічні, тонічні та міоклонічні судоми. У цій серії нерозв'язна (медично рефрактерна) епілепсія спостерігалася приблизно у половини пацієнтів.

Частота виникнення епілепсії в хворих з СР може бути завищеним, оскільки уражені пацієнти мають різноманітну аномальну поведінку, яку можна помилково прийняти як прояви судом. До них відносяться затримка дихання, гіпервентиляція, безперервне стискання рук, "вакантні" епізоди з раптовим заморожуванням активності, схожим на відсутність, невідповідний крик або сміх, а також рухові аномалії (дистонія, тремтіння та кульгання). Однак ці події не мають пов'язаних змін електроенцефалограми (ЕЕГ). Цей момент був проілюстрований дослідженням відео/поліграфічного/ЕЕГ моніторингу у 82 жінок з СР віком від 2 до 30 років, у всіх яких були епілептиформні аномалії на ЕЕГ. Під час моніторингу 51 відсоток батьків виявили події, які, на їхню думку, представляли типовий напад їхньої дитини, такі як посмикування, поворот голови, падіння вперед і тремтіння, а також епізоди сміху, розширення зіниць, затримки дихання та гіпервентиляції. Однак лише 18 відсотків цих клінічних епізодів корелюють з виділенням з припадками ЕЕГ. Крім того, деякі електрографічні напади не були розпізнані батьками або мали місце під час сну.

Дефіцит мінералів кісток та переломи — Щільність кісткової тканини часто зменшується на звичайних рентгенограмах у жінок з СР, хоча причина невідома. Це спостерігається у постраждалих дітей (віком від двох до п'яти років) та дорослих, незалежно від того, чи є вони амбулаторними. Жінки з СР мають аномально низьку регіональну мінеральну щільність кісткової тканини та мінеральний вміст в кістках у всьому тілі. В одному дослідженні вміст кісткових мінералів вимірювали за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії у 106 жінок з різними захворюваннями, включаючи СР, муковісцидоз, ювенільний дерматоміозит, захворювання печінки та вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Дефіцит кісткових мінералів був найбільшим у пацієнтів з СР, які мали серйозні аномалії.

Особи з СР мають майже в чотири рази підвищений ризик перелому кісток у порівнянні із загальною популяцією. Ризик, схоже, пов'язаний з наявністю зменшення товщини кістки, більш важкими варіантами захворювання та використанням протиепілептичних препаратів.

Серцеві аномалії — річна частота раптової несподіваної смерті вища у хворих з СР, ніж у загальній популяції (0,3 відсотка, проти 0,0001 відсотка для людей у віці від 1 до 22 років). Вважається, що механізмом є електрична нестабільність серця через аномальну регуляцію вегетативної нервової системи. Підвищена симпатична активність проявляється збільшеною тривалістю інтервалу QT, скоригованого за швидкістю (QTc) у пацієнтів з СР. У кількох звітах частота тривалості QTc (>0,45 мсек) була вищою, а варіабельність серцевого ритму була нижчою у дівчат з СР, ніж контрольні, що відповідають віку. Підвищена частка пролонгації інтервалу QTc з просуванням клінічної стадії СР була показана деякими дослідженнями, але не іншими.

Вегетативна дисфункція — Приблизно від 50 до 70 % пацієнтів з СР мають клінічні особливості, які вказують на дисфункцію вегетативної нервової системи з підвищеним симпатичним тоном і порушенням парасимпатичної відповіді. На додаток до серцевих аномалій та відсутності варіабельності серцевого ритму, вони включають аномалії кольору та температури кінцівок (наприклад, наявність холоду, блакитних ніг або рук), слинотечу, порушення дихання, аномалії потовиділення, епізоди розширення зіниць і, можливо, порушення моторики кишечника.

Розлади контролю дихання — характерна картина невпорядкованого дихання під час неспання зустрічається у 60-80 відсотків пацієнтів з СР. Ця картина складається з епізодів гіпервентиляції з супутньою гіпокапнією, що чергується з гіповентиляцією та/або апное. Періоди гіповентиляції та/або апное можуть тривати від 20 до 120 секунд і призвести до гіпоксемії. Дихання зазвичай є нормальним між цими епізодами. При аналізі великої бази даних хворих з СР дисфункція дихання була пов'язана з патогенними варіантами в MECP2 та клінічному СР, низьким індексом маси тіла за Z-балами, частотою стереотипних рухів рук та вищими глобальними показниками клінічної тяжкості. Крім того, подовжений інтервал QTc був пов'язаний з важкою дисфункцією дихання.

Епізоди гіпервентиляції, як правило, виникають, коли дитина збуджена або схвильована і часто пов'язані з іншими стереотипними рухами. Апное, яке виникає під час неспання, як правило, є центральним, хоча воно може бути обструктивним. Ці події можуть бути ізольовані, передувати або слідувати гіпервентиляції. Під час таких епізодів дитина може спокійно дивитися вперед або посміхатися і здаватися щасливою без ознак стресу, попри сильний ціаноз.

Аномалії дихання можуть спричинити важку гіпоксемію.  У дослідженнях, що фіксують ЕЕГ та дихання в нашій лабораторії, гіпоксемія призводила до електрографічних нападів лише тоді, коли вона була пов'язана з апное. Судоми не виникали лише при неорганізованому диханні, навіть коли насичення киснем було від 30 до 50 відсотків. Аномальне дихання під час неспання не пов'язане з брадикардією. Однак ці події часто неправильно діагностуються як судоми. На ЕЕГ це може характеризуватися дифузним уповільненням високої амплітуди, гіпервентиляторною реакцією, яку можна прийняти за помилкові електрографічні зміни. Зміни ЕЕГ залежать від тяжкості епізодів.

Основна патофізіологія невпорядкованого дихання та її зв'язок з мутацією MECP2 недостатньо зрозуміла, але може бути пов'язана з дефектною нейромодуляцією та синаптичною передачею в дихальних центрах стовбура мозку.

Порушення дихання у пацієнтів з СР більш виражені під час неспання, але також можуть виникати під час сну, включаючи апное, неглибоке дихання, гіповентиляцію .

Хоча дані обмежені, одне невелике дослідження з використанням комп'ютерної томографії (КТ) високої роздільної здатності виявило ураження легенів, що свідчать про інтерстиціальне захворювання легенів, приблизно у половини пацієнтів з СР та респіраторною дисфункцією. Патогенез та клінічне значення цих легеневих аномалій невизначені.

Порушення сну — Порушення сну зачіпають 80 відсотків або більше пацієнтів з СР і є проблемою як для пацієнта, так і для опікунів.

Симптомами, про які найчастіше повідомляють опікуни, є нерегулярний час сну, включаючи тривалі періоди неспання або сну, періодичні нічні пробудження з руйнівною поведінкою (наприклад, плач, крик, сміх) та скорочений загальний нічний сон зі збільшенням кількості денного сну.

Архітектура сну є ненормальною в пацієнтів з СР. В одному звіті кількість REM фаза сну була меншою, ніж відповідна віку для здорових людей.

Інші — Запор, нетримання сечі та нетримання калу, здається, є поширеними проблемами у жінок з СР. В одному дослідженні 63 жінок з СР (середній вік 19 років) повідомлялося, що нетримання сечі вплинуло на >95 відсотків, а нетримання калу вплинуло на більшість.

Результати іншого невеликого дослідження свідчать про те, що дисфункція жовчного міхура та жовчні камені частіше зустрічаються в СР порівняно із загальною популяцією.

ОЦІНКА

Клінічна оцінка при підозрі на СР включає анамнез, обстеження та генетичне тестування. У деяких випадках додаткові дослідження можуть бути корисними.

Історія та обстеження — Від батьків та опікунів слід отримати ретельну історію. Особливу увагу слід приділити термінам етапів розвитку та наявності періоду регресії з втратою навичок рук та розмовної мови.

Фізичне обстеження повинно виявити характерні результати СР. Вимірювання параметрів, як правило, показують порушення росту. Серійні вимірювання часто показують уповільнення росту голови та, зрештою, мікроцефалію. Можуть бути помічені різні неврологічні прояви, включаючи інтелектуальну інвалідність або затримку розвитку, втрату або погані комунікативні навички та стереотипні рухи рук.

Аналіз ДНК — клінічний діагноз типового або атипового синдрому Ретта не повинен бути поставлений без оцінки фахівця, включаючи комплексне генетичне тестування. Для аналізу ДНК слід отримати зразок крові для виявлення патогенних варіантів MECP2 у жінки з характерними ознаками СР. Тестування також слід розглядати у немовлят чоловічої статі з важкою енцефалопатією. Діагноз СР (MECP2 позитивний) ставиться, якщо виявлено патогенний варіант у MECP2 та присутні клінічні критерії.

Для тих, хто має негативний аналіз на відомі патогенні варіанти в MECP2, подальше генетичне тестування повинно включати аналіз варіантів у FOXG1 (якщо присутні особливості вродженого варіанту) та CDKL5 (якщо присутні особливості раннього початку судом). Комплексна генетична оцінка рекомендується, якщо патогенний варіант не виявлений у MECP2, CDKL5 або FOXG. Секвенування всього екзому може ідентифікувати варіанти в інших генах, які призводять до розвитку фенотипів, що нагадують СР. Таким чином, у випадках, коли відомі варіанти не виявляються, ми виконуємо секвенування всього екзому; можуть бути доступні спеціалізовані генетичні панелі, такі як панель Rett. Методи генетичного тестування розвиваються.

Дівчата, які мають проблеми розвитку невідомої етіології, вимагають генетичного дослідження та розгляду тестування MECP2, якщо вони мають деякі особливості, що свідчать про СР. Ця ситуація, швидше за все, виникне для осіб <3 років.

Аналіз ДНК слід запропонувати матері, якщо планується майбутня вагітність. Доступне пренатальне тестування. Брати й сестри чоловічої статі з неврологічними порушеннями або розладами розвитку також повинні бути перевірені. Брати та сестри можуть вибрати тестування, коли вони досягнуть віку, в якому вони зможуть дати інформовану згоду.

Інші дослідження — У дитини з затримкою розвитку, де не виявлено відповідного патогенного варіанту в MECP2, CDKL5 або FOXG1, вроджені помилки метаболізму та нейродегенеративні розлади слід розглядати як частину загальної оцінки. Запропоновані дослідження для виключення цих розладів включають наступне:

• Магнітно-резонансна томографія мозку (МРТ).
• Амінокислоти в сироватці.
• Органічні кислоти сечі.
• Генетичне тестування на Ретт-подібні фенотипи, включаючи синдроми, схожі на Ангелмана, та/або синдром Пітта-Хопкінса, якщо це клінічно підозрюється.
• Ферменти лейкоцитів.
• Тест на слух.
• Офтальмологічна оцінка.

Пацієнт може вважатися таким, що має СР без варіанту MECP2, якщо ці дослідження не є діагностичними, клінічні критерії СР виконані, а генетичний аналіз не зміг визначити альтернативний діагноз; однак цей "робочий діагноз" слід періодично переглядати з повторним генетичним аналізом у міру поліпшення генетичного/геномного тестування.

Електроенцефалографія — ЕЕГ може бути корисною при оцінці СР, хоча вона не використовується для діагностики. Електроенцефалографія завжди ненормальна в СР і показує характерні зміни. Епілептиформні аномалії зазвичай починаються приблизно у віці двох років. ЕЕГ згодом погіршується з втратою очікуваних особливостей розвитку та появою аномальних закономірностей. До них відносяться фокусні, мультифокальні та генералізовані епілептиформні аномалії, а також виникнення ритмічної повільної (тета) активності в першу чергу в лобово-центральних областях.

Викликані потенціали, як правило, демонструють неушкоджені периферичні слухові та зорові шляхи та припускають дисфункцію центральних або вищих коркових шляхів. Соматосенсорні викликані потенціали можуть характеризуватися "гігантськими" відповідями, що свідчать про гіперзбудливість кори.

Метод стадііності — До відкриття MECP2 та наступних переглядів критеріїв система стадій була корисною для відстеження клінічного перебігу СР. Сьогодні він має обмежену діагностичну корисність, але його можна використовувати як інструмент для передбачення потенційних клінічних проблем та надання попереджувальних вказівок батькам та опікунам. Однак часто важко точно розрізнити переходи між етапами. Крім того, ця система не повинна використовуватися для прогнозування тривалості життя.

• Стадія I складається з зупинки розвитку. Початок становить від 6 до 18 місяців, і він може тривати багато місяців. За цей час спостерігається менше зорового контакту, зменшення гри, грубі рухові затримки, уповільнення росту голови. Немовлята здаються спокійними і  не приємними в порівнянні зі здоровими немовлятами.
• ІІ стадія складається зі швидкого погіршення або регресії. Початок, як правило, у віці від одного до чотирьох років. Це може бути настільки гостро, що батьки та опікуни можуть дати конкретну дату, після якої їхня дитина більше не була нормальною. В інших випадках початок може бути підступним. Тривалість зазвичай становить від тижнів до місяців. Ця фаза характеризується втратою цілеспрямованого використання рук і розмовної мови, а також початком під час неспання стереотипів рук і періодичних порушень дихання. Стереотипи рук найчастіше мають характер стискання рук. Вони виникають невпинно під час неспання, але припиняються під час сну і продовжуються у дорослому віці. На цьому етапі багато постраждалих дівчат демонструють аутичну поведінку. Також поширеними є змінні періоди неспровокованого невтішного плачу або дратівливості та порушеного сну.
• III стадія починається у віці від 2 до 10 років, після періоду швидкого погіршення. Ця фаза триває багато років і характеризується поліпшенням поведінки та деяким поліпшенням навичок використання рук та спілкування, особливо за допомогою "розмови очима". Рухова дисфункція і судоми більш помітні протягом цього часу.
• Стадія IV складається з пізнього погіршення руху і зазвичай починається після 10 років. Вона характеризується зниженою рухливістю, дистонією, гіпомімією та брадикінезією. Деякі дівчата та жінки стають неамбулаторними в той час, як інші продовжують добре влаштовуватися в дорослому житті . Когнітивна функція стабільна, і міжособистісне спілкування може продовжувати покращуватися. Однак розмовне спілкування не відновлено. Судоми також часто зменшуються. Квадрипарез, сколіоз можуть бути особливостями цієї стадії.

ДІАГНОСТИКА

Діагноз СР базується на клінічних та генетичних характеристиках.

Коли підозрювати СР:

• Типовий СР слід запідозрити в осіб, які, мабуть, мають нормальний розвиток протягом перших 6-18 місяців життя, з подальшою регресією цілеспрямованих навичок рук і розмовної мови разом з початком аномалій ходи та стереотипних рухів рук. Постнатальне уповільнення росту голови також повинно викликати підозру на СР, хоча це трапляється не у всіх людей з типовим СР.
• Атиповий СР  може бути підозрюваний в осіб, які мають багато, але не всі клінічні особливості типового СР.

Діагноз типового СР в дітей грудного віку, як правило, простий через характерний початок, хоча повинна бути присутня історія, яка підтверджує період регресії. Однак діагноз у ранньому дитинстві може бути складнішим. Діагноз не може бути поставлений остаточно у маленької дитини зі зменшенням росту голови та затримкою грубої моторики, поки вона не досягне фази регресії з втратою навичок рук і розмовної мови, початком стереотипів рук і аномаліями ходи. Діагноз зазвичай може бути поставлений у дорослої жінки з інтелектуальною інвалідністю та типовими ознаками, включаючи помітність рухових проблем з прогресуванням від гіперкінетичного до брадикінетичного стану.

У різних дослідженнях кілька факторів були пов'язані з затримкою діагностики СР, включаючи нормальний розмір голови, та інші менш специфічні особливості (наприклад, сколіоз, переломи кісток, самозловживаюча поведінка, незвичайні стереотипні рухи рук), вік початку стереотипів, відсутність регресії використання рук або словесної мови та порушення набуття віх розвитку.

Клінічні діагностичні критерії — Діагностичні критерії для СР, переглянуті у 2010 році, поділяються на основні, додаткові та виключні категорії. Діагноз слід враховувати, коли спостерігається постнатальне уповільнення росту голови, хоча ця особливість не є необхідним критерієм для СР.

● Основні критерії для СР такі:

• Часткова або повна втрата набутих цілеспрямованих навичок рук.
• Часткова або повна втрата  опанованої розмовної мови.
• Аномалії ходи: порушення (диспраксичні) або відсутність самостійного пересування.
• Стереотипні рухи рук, такі як стискання рук, плескання/постукування.

● Додатковими критеріями для нетипового СР є:

• Порушення дихання при неспанні.
• Бруксизм, коли не спить.
• Порушення режиму сну.
• Аномальний м'язевий тонус.
• Сколіоз/кіфоз.
• Затримка зростання.
• Маленькі холодні руки та ноги.
• Хаотичний сміх/крик.
• Зменшена реакція на біль.
• Інтенсивне спілкування з очима ("мова очима").

● Виключними критеріями для типового СР є наступні:

• Травма мозку, вторинна стосовно травми (пери або післяпологової), нейрометаболічне захворювання або важка інфекція, яка викликає неврологічні проблеми.
• Аномальний психомоторний розвиток у перші шість місяців життя.

Для діагностики типового або класичного СР потрібно наступне:

• Період регресії з подальшим відновленням або стабілізацією
• Відповідати всім основним критеріям і без виключних критеріїв

Додаткові критерії не потрібні, хоча вони часто присутні в типовому СР.

Для клінічної діагностики атипового варіанту СР потрібні наступні:

• Період регресії з подальшим відновленням або стабілізацією
• Відповідати принаймні 2 з 4 основних критеріїв
• Відповідайте принаймні 5 з 11 додаткових критеріїв

Генетичне підтвердження — Ретельний клінічний аналіз повинен поєднуватися з відповідним генетичним/геномним аналізом. Виявлення патогенного варіанту в гені MECP2 підтверджує діагноз у пацієнтів, які відповідають клінічним діагностичним критеріям СР, але ця аномалія присутня не у всіх випадках. Патогенні варіанти в MECP2 зустрічаються приблизно в 95 відсотках тих, хто має типовий СР, і 20 відсотків атипових випадків. Крім того, варіанти MECP2 були ідентифіковані в осіб, які не мають клінічних особливостей СР. Деякі особи з варіантом MECP2, які не відповідають критеріям типового або атипового СР, можуть бути класифіковані як такі, що мають розлад, пов'язаний з MECP2.

ДИФЕРЕНЦІЙНА ДІАГНОСТИКА

Залежно від віку презентації, диференціальна діагностика типового (класичного) СР включає наступні умови:

• Аутизм, порушення слуху/зору, енцефаліт та метаболічні або дегенеративні розлади, такі як нейрональний цероїдний ліпофусциноз, фенілкетонурія та розлади циклу сечовини.
• Синдром Пітта-Хопкінса, який викликаний патогенними варіантами в гені TCF4. Характерні особливості включають відмінні черепно-лицьові аномалії (які стають більш очевидними з віком), затримку розвитку, інтелектуальну інвалідність, судоми, мікроцефалію, відсутність мови та стереотипні рухи рук.
• Синдром Ангелмана, який викликаний втратою функції гена UBE3A. Характерні особливості включають важку інтелектуальну інвалідність, постнатальну мікроцефалію, епілепсію, порушення сну та порушення руху або рівноваги, як правило, у вигляді атаксивної ходи та/або тремтіння кінцівок. Загальні поведінкові характеристики, поодинокі або в поєднанні, включають частий сміх або посмішку, очевидну щасливу поведінку, легко збудливу особистість, часто з надмірними рухами рук і гіперактивність. Ці прояви продовжуються в підлітковому та дорослому віці, а додаткові особливості включають ожиріння, запори, сколіоз, обмежене вербальне спілкування та самоушкоджуючу поведінку.
• Кілька порушень розвитку (наприклад, пов'язані з патогенними варіантами MEF2C) можуть мати фенотипічне перекриття з синдромом Ретта, що може спричинити діагностичну плутанину у немовлят та маленьких дітей.
• Спастична атаксія, церебральний параліч, спіноцеребеллярна дегенерація, лейкодистрофії, нейроаксональна дистрофія та синдром Леннокса-Гастаута.
• Невідомі дегенеративні розлади.

РЕЗЮМЕ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ

● Патофізіологія — синдром Ретта (СР) - це рідкісний розлад нейророзвитку, який зустрічається майже виключно у жінок. У більшості пацієнтів з типовим або атиповим синдромом Ретта розлад викликаний патогенними варіантами в гені MECP2, які виникають de novo (з негативною сімейною історією). Рідкісні пацієнти мають атиповий СР, викликаний патогенними варіантами в генах CDKL5 або FOXG1.
● Класифікація — Фенотипи синдрому Ретта поділяються на типові (класичні) та нетипові (варіантні форми).

• Класичний — Пацієнти з класичним СР спочатку розвиваються нормально, а потім настає епізод втрати мови та початок стереотипних рухів рук та аномалій ходи. Уповільнення росту голови може бути однією з перших ознак. Додаткові прояви можуть включати судоми, аутичні особливості, порушення дихання, дисфункцію вегетативної нервової системи, серцеві аномалії та порушення сну.
• Атиповий — Атиповий СР охоплює варіанти синдрому, які мають багато, але не всі клінічні особливості типового СР. Три визначені варіанти СР — це збережена мова, судоми на ранніх стадіях та вроджені варіанти.

● Оцінка — При оцінці пацієнта з ймовірним СР особливу увагу слід приділити термінам етапів розвитку та наявності періоду регресії з втратою навичок рук та розмовної мови.
● Діагностика — Діагноз СР базується на клінічних та генетичних характеристиках. Діагностичні критерії для типового синдрому Ретта вимагають періоду регресії з подальшим відновленням або стабілізацією, а також виконання всіх чотирьох основних критеріїв (втрата цілеспрямованих навичок рук, втрата розмовної мови, аномалії ходи та стереотипні рухи рук) і відсутність критеріїв виключення. Діагностичні критерії для атипового СР вимагають періоду регресії з подальшим відновленням або стабілізацією, виконання 2 з 4 основних критеріїв та 5 з 11 додаткових критеріїв. Виявлення патогенного варіанту в гені MECP2 підтверджує діагноз у пацієнтів, які відповідають клінічним діагностичним критеріям СР, але ця аномалія присутня не у всіх випадках.

Диференціальна діагностика — Залежно від віку презентації, диференціальна діагностика СР включає наступне:

• Аутизм, порушення слуху/зору, енцефаліт та метаболічні або дегенеративні  розлади.
• Спастична атаксія, церебральний параліч, спіноцеребеллярна дегенерація, лейкодистрофії, нейроаксональна дистрофія та синдром Леннокса-Гастаута.
• Синдром Пітта-Хопкінса.
• Синдром Ангелмена.
• Синдроми, пов'язані з MEF2C.

---

ДЖЕРЕЛО: https://www.uptodate.com/

---

---

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.