Дослідження дає нові знання про біологічні процеси, пов’язані з хворобою Хантінгтона

Дослідження, проведене фахівцями Науково-дослідного інституту Сант-Пау та лікарні Сант-Пау, вперше виявило у живих людей патерн роботи мозку, пов’язаний із тау-білком, який змінюється залежно від стадії хвороби Хантінгтона.мОтримані результати можуть відкрити шлях до використання нових біомаркерів для моніторингу захворювання та подальшого вивчення потенційних терапевтичних мішеней.

Що вивчали дослідники

У дослідженні використовували позитронно-емісійну томографію — метод молекулярної нейровізуалізації, відомий як ПЕТ. Також застосовували радіоіндикатор другого покоління [¹⁸F]PI-2620.

За допомогою цього підходу дослідники оцінили тау-чутливий сигнал у мозку людей із різними стадіями хвороби Хантінгтона. Було показано, що такий сигнал можна виявити вже у частини носіїв мутації, у яких ще не розвинулося клінічно маніфестне захворювання. У міру прогресування хвороби сигнал посилювався та поширювався відповідно до організованого анатомічного розподілу.

Чому це важливо

Хвороба Хантінгтона є рідкісним спадковим нейродегенеративним захворюванням. Вона спричинена аномальним розширенням CAG-повторів у гені HTT.

Це порушує функцію білка хантингтину та запускає прогресуючу втрату нейрональної функції.

Після передманіфестного періоду, який може тривати роками, у носіїв мутації поступово розвиваються:

• рухові порушення;
• когнітивні зміни;
• нейропсихіатричні симптоми;
• прогресивна втрата функціональної незалежності.

Водночас сама генетична мутація не пояснює всієї складності перебігу хвороби. Люди з подібним розширенням CAG-повторів можуть відрізнятися за віком появи симптомів, швидкістю прогресування та переважним типом клінічних проявів.

Роль тау-білка

Одним із процесів, які можуть впливати на перебіг хвороби Хантінгтона, є порушення регуляції тау-білка. Тау-білок природно присутній у нейронах і бере участь у підтриманні їхньої структури та функції.

Коли цей білок змінюється, він може бути залучений до механізмів пошкодження нейронів і нейродегенерації. Такі процеси відомі, зокрема, при хворобі Альцгеймера та інших станах, які належать до тауопатій.

Попередні дослідження вже описували зміни, пов’язані з тау-білком, у тканині мозку людей із хворобою Хантінгтона. Однак раніше не було можливості спостерігати in vivo, як ці зміни розподіляються в мозку живих людей та як вони змінюються залежно від стадії захворювання.

Учасники та методи дослідження

У дослідженні взяли участь 54 учасники.

Серед них були:

• 13 здорових осіб контрольної групи;
• 9 носіїв мутації на передманіфестній стадії;
• 32 особи з маніфестною хворобою Хантінгтона.

Перегляньте запис:

Усі учасники пройшли:

• магнітно-резонансну томографію головного мозку високої роздільної здатності;
• 60-хвилинне динамічне ПЕТ-сканування з використанням [¹⁸F]PI-2620.

Дослідники аналізували розподіл радіоіндикатора та його зв’язок із:

• клінічною стадією захворювання;
• кумулятивним генетичним тягарем;
• руховими порушеннями;
• функціональними порушеннями;
• когнітивними можливостями;
• нейропсихіатричними симптомами.

Основні результати

Дослідження показало, що сигнал у мозку не був дифузним або випадковим. Він мав організований анатомічний патерн, який залежав від стадії захворювання. Найбільш послідовні зміни виявили в підкіркових структурах базальних гангліїв. Ці ділянки є особливо вразливими при хворобі Хантінгтона.

Зміни в базальних гангліях

Найбільш виражене посилення сигналу було виявлене в блідій кулі.

Значення поступово зростали:

• від здорових осіб контрольної групи;
• до носіїв мутації на передманіфестній стадії;
• до осіб із маніфестною хворобою Хантінгтона.

Серед носіїв мутації на передманіфестній стадії 45–55 % уже мали аномальні значення сигналу в блідій кулі. Серед осіб із маніфестним захворюванням ця частка зростала до 75–85 %.

Інші ділянки мозку

Путамен також демонстрував збільшення сигналу, хоча менш виражене. Натомість хвостате ядро в осіб із маніфестним захворюванням показувало зменшення сигналу. Це не обов’язково означає відсутність змін, пов’язаних із тау-білком.

Хвостате ядро є однією з ділянок, які найбільше уражаються атрофією при хворобі Хантінгтона, тому втрата тканини може зменшувати сигнал, який здатна виміряти ПЕТ.

Кортикальні та лімбічні зміни

Хоча основний патерн був переважно підкірковим, дослідження також виявило зміни в кортикальних ділянках.

Особливо це стосувалося задніх областей мозку, зокрема:

• тім’яної ділянки;
• прекунеуса;
• потиличної ділянки.

Ці результати свідчать, що процес може не обмежуватися базальними гангліями та може поширюватися на кортикальні ділянки в міру прогресування хвороби. Лімбічні області, включно з мигдалеподібним тілом і гіпокампом, а також окремі ділянки стовбура мозку демонстрували більш неоднорідний профіль. У цих регіонах сигнал був особливо пов’язаний із симптомами депресії та апатії.

Перегляньте запис:

Зв’язок із тяжкістю захворювання

Бліда куля показала найбільш стійкий зв’язок із кумулятивним генетичним тягарем. Зі збільшенням цього тягаря зростала ймовірність аномального сигналу в цій ділянці.

Поглинання радіоіндикатора також було пов’язане з:

• більш вираженими руховими порушеннями;
• більшою загальною тяжкістю захворювання;
• функціональними порушеннями.

Це підтримує припущення, що дослідники спостерігали біологічний процес, пов’язаний із перебігом хвороби Хантінгтона.

Чому клінічні прояви можуть відрізнятися

Результати також показали, що різні ділянки мозку не демонструють однакової моделі змін. Ця регіональна неоднорідність може частково пояснювати, чому хвороба Хантінгтона проявляється по-різному навіть у людей з однаковою або подібною генетичною зміною. У одних пацієнтів можуть переважати рухові симптоми, в інших — когнітивні або нейропсихіатричні прояви.

Що означають ці результати

Виявлені зміни не означають, що тау-білок є причиною хвороби Хантінгтона. Первинним механізмом залишається мутація в гені HTT.

Однак результати показують, що після початкової генетичної зміни можуть запускатися додаткові біологічні процеси. Ці процеси можуть сприяти пошкодженню нейронів, впливати на вразливість різних ділянок мозку та змінювати перебіг захворювання.

Важливе застереження

Дослідники наголошують, що поки не можна стверджувати, що все спостережуване поглинання радіоіндикатора безпосередньо відповідає відкладенню патологічного тау-білка.

Попри те, що [¹⁸F]PI-2620 демонстрував спорідненість із тау-білком при інших нейродегенеративних захворюваннях, його поведінка при хворобі Хантінгтона потребує додаткової перевірки. Саме тому в дослідженні доцільніше говорити про тау-чутливий сигнал, а не про специфічне й виключне вимірювання тау-білка.

Потенційне значення для біомаркерів

Отримані дані можуть мати значення для розробки нових біомаркерів. У майбутньому ПЕТ-сигнал, пов’язаний із тау-білком, може бути включений до мультимодальної стратегії моніторингу хвороби Хантінгтона.

Така стратегія може поєднувати:

• позитронно-емісійну томографію;
• магнітно-резонансну томографію;
• клінічні шкали;
• генетичні показники;
• біомаркери крові;
• біомаркери спинномозкової рідини.

Це може допомогти точніше визначати підгрупи пацієнтів, оцінювати прогресування захворювання та покращувати відбір учасників для клінічних досліджень.

Переглянте записи:

Потенційне значення для лікування

Головна цінність дослідження полягає в тому, що воно дозволяє спостерігати in vivo один із біологічних процесів, який може бути залучений до патофізіології хвороби Хантінгтона. Це відкриває можливість подальшого вивчення того, чи можуть тау-білок або пов’язані з ним молекулярні механізми стати терапевтичними мішенями. Водночас ці висновки залишаються попередніми й потребують підтвердження.

Подальші кроки

Наступні етапи досліджень мають включати:

• масштабніші поздовжні дослідження;
• методи корекції впливу атрофії мозку на ПЕТ-сигнал;
• поєднання ПЕТ із рідинними біомаркерами;
• поєднання ПЕТ із магнітно-резонансною томографією;
• перевірку зв’язування радіоіндикатора в тканині мозку людей із хворобою Хантінгтона.

Ці кроки потрібні для кращого розуміння молекулярної природи сигналу та його клінічного значення.

ДЖЕРЕЛО: news-medical

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.