Трансплантація клітин мозку уповільнює рідкісне нейродегенеративне захворювання

Заміна мутантної мікроглії здоровою мікроглією, отриманою від донора, стала перспективним методом лікування лейкоенцефалопатії дорослого віку з аксональними сфероїдами та пігментованою глією (ALSP).

Вступ

У невеликому дослідженні восьми пацієнтів з ALSP заміна дисфункціональної мікроглії нормальною мікроглією за допомогою традиційної трансплантації кісткового мозку (ТКМ) зупинила прогресування ALSP та покращила неврологічну функцію.

Наступним критично важливим кроком є підтвердження цих результатів у масштабнішому клінічному випробуванні, яке вже триває. Дослідження було опубліковано онлайн 10 липня в журналі Science.

Запрошуємо вас 8 вересня відвідати «Українську школу психіатрії», подію, що об’єднує експертів, практиків і нові клінічні горизонти

Від мишей до людей

ALSP – це рідкісне, прогресуюче неврологічне захворювання, середній вік якого починається у 43 роки, а середня тривалість життя після появи симптомів становить лише 3-5 років. Ліків немає, і існує мало методів лікування.

ALSP спричинений мутаціями в гені рецептора колонієстимулюючого фактора 1 ( CSF1R ), який є критично важливим для розвитку та виживання мікроглії. Мутації в цьому гені призводять до дисфункції мікроглії та зменшення кількості цих ключових імунних клітин мозку.

У попередній роботі Пен та його команда розробили мишачі моделі ALSP, які демонструють характерні риси захворювання, включаючи зменшену кількість мікроглії, мієлінові аномалії, набряк аксонів та рухові порушення, а також когнітивне зниження.

Щоб перевірити, чи може заміщення мікроглії змінити прогресування захворювання у мишей з ALSP, дослідники протестували два підходи: традиційну ТКМ та заміщення мікроглії за допомогою ТКМ, протоколу, який поєднує фармакологічне виснаження мікроглії з традиційною ТКМ.

Обидва підходи ефективно замінили мутантну мікроглію аналогами дикого типу та успішно усунули дефекти мієліну, аксональні набряки, а також рухові та когнітивні порушення у тварин.

Щоб застосувати це до клінічних досліджень, вони провели традиційну трансплантацію кісткового мозку (ТКМ) у восьми пацієнтів з ALSP. Хоча традиційна ТКМ сама по собі зазвичай не забезпечує ефективного заміщення мікроглії у здоровому мозку, притаманний дефіцит CSF1R у пацієнтів з ALSP створює конкурентну резистентність для резидентної мікроглії реципієнта, дозволяючи традиційній ТКМ досягти ефективного заміщення, пишуть дослідники.

Протягом 2 років після заміни мікроглії МРТ та клінічні обстеження показали зупинку прогресування захворювання, збереження рухової функції та стабілізацію когнітивних здібностей.  Натомість, у пацієнтів з ALSP, які не отримували лікування, спостерігалося швидке погіршення патології мозку протягом короткого періоду.

Результати досліджень цих восьми пацієнтів також надають пояснення попереднього клінічного випадку, коли у пацієнта з ALSP, якому спочатку помилково поставили діагноз метахроматичної лейкодистрофії з початком у дорослому віці, спостерігається довготривала стабілізація після традиційної трансплантації кісткового мозку.

Хоча дослідження активно триває завдяки поточному випробуванню, традиційна трансплантація кісткового мозку (ТКМ) стане широкодоступним, клінічно готовим стандартним методом лікування ALSP, як очікується, ще через кілька років, залежно від успішних результатів випробувань, даних про довгострокову безпеку та подальших схвалень регуляторних органів.

Перегляньте курс «СМЕРТЬ МОЗКУ» від авторів Сергія Дуброва та Дмитра Коваля

За межами ALSP

Крім того,  заміщення мікроглії має значний теоретичний потенціал для лікування інших неврологічних захворювань, пов'язаних з дисфункцією мікроглії, включаючи хворобу Альцгеймера (ХА).

Дослідження асоціації всього геному виявили TREM2 як один з основних генів ризику спорадичного захворювання на хворобу Альцгеймера. Мутація TREM2 може спричинити або прискорити прогресування хвороби Альцгеймера. У статті 2020 року в Cell Reports було запропоновано замінити мікроглію з мутацією TREM2 нормальними клітинами TREM2 для лікування цього захворювання, що є частиною загальної концепції, що виправлення дефекту гена мікроглії шляхом заміни клітин може зупинити прогресування захворювання.

Наприклад, нещодавнє дослідження продемонструвало, що заміна мікроглії також може рятувати патологію в мишачій моделі хвороби Краббе, моногенного нейродегенеративного розладу, спричиненого мутаціями в гені, що кодує галактозилцерамідазу.

Крім того, було показано, що традиційна ТКМ також зупиняє прогресування захворювання в мишачій моделі синдрому Ретта — важкого нейророзвиткового стану, спричиненого мутаціями з втратою функції в гені, що кодує метил-CpG-зв'язуючий білок 2.

Висновок

Разом ці висновки підкреслюють терапевтичний потенціал заміни мікроглії у зміні перебігу моногенних неврологічних захворювань. Забігаючи наперед, важливо буде встановити оптимальне джерело донорських клітин для досягнення масштабованої, безпечної та довговічної заміни мікроглії.

Також поки що незрозуміло, чи можна мінімізувати системну токсичність, спричинену передтрансплантаційним кондиціонуванням, без шкоди для приживлення. Майбутні стратегії повинні знаходити баланс між ефективністю заміщення, системною токсичністю та функціональною компетентністю приживлених клітин.

ДЖЕРЕЛО: Medscape

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.