Генетично скориговані шкірні трансплантати призводять до стійкого загоєння та знеболення великих ран

Вступ

У нещодавно опублікованому дослідженні 3 фази  культивовані шкірні трансплантати розміром з кредитну картку скоригували мутацію COL7A1, яка викликає рецесивний дистрофічний бульозний епідермоліз (RDEB), і дозволили більшості пацієнтів досягти зменшення розміру великих хронічних ран щонайменше на 50%, із загальним середнім зниженням балу болю більш ніж на 2 бали на 24-му тижні.

У квітні 2025 року прадемаген замікерацел став першим засобом клітинної генетичної терапії, схваленим FDA, коли його було схвалено для лікування ран у дорослих та дітей з RDEB. За словами дослідників, це перший доступний препарат для лікування RDEB, який продемонстрував стійке загоєння ран та зменшення болю при великих хронічних ранах. Тому, терапія з використанням клітин пацієнта для накладання швів, закриття їхніх ран та зменшення болю – це монументально.

Для дослідження VIITAL, опублікованого онлайн 23 червня в журналі The Lancet, Танг та його колеги залучили 11 пацієнтів з клінічно та генетично підтвердженим RDEB (медіанний вік 21 рік) та без ознак імунної відповіді на колаген VII типу. Щоб зменшити ймовірність імуногенності, до дослідження могли залучитися лише пацієнти з N-кінцевим фрагментом NC1 колагену VII типу.

Дослідники відібрали 43 рани тривалістю щонайменше 6 місяців та площею щонайменше 20 см² для лікування та порівняли ці результати зі стандартним доглядом для 43 випадково розподілених контрольних ран, підібраних за розміром, хронічним перебігом та локалізацією.

Процес щеплення

Використовуючи 8-міліметрові біопсії неураженої шкіри, дослідники трансдукували ізольовані кератиноцити ретровірусом, що несе повнорозмірний ген людини COL7A1, а потім використовували ці кератиноцити для культивування до 12 шарів аутологічних кератиноцитів площею 40 см² на одного пацієнта. Через 25 днів хірурги накладали шви до шести шарів прадемагену замікерацелу на одного пацієнта, причому кожна процедура тривала 3-4 години. Щоб мінімізувати тиск і тертя, пацієнти залишалися в лікарні без зміни неадгезивних контактних пов'язок протягом 7 днів після операції.

Оцінки дослідників показали, що через 24 тижні після лікування 81% пацієнтів, які отримували лікування, досягли щонайменше 50% загоєння від початкового рівня проти 16% контрольних ран ( P < 0,0001). Середнє зменшення болю від початкового рівня (виміряне за шкалою Вонга-Бейкера протягом 3 годин після зміни пов'язки) становило 3,07 серед пацієнтів, які отримували лікування, проти 0,90 для контрольних ран ( P = 0,0002). Також на 24-му тижні 16% оброблених ран досягли повного загоєння зі зменшенням інтенсивності свербіння на 2,0 пункти від початкового рівня. Відповідні показники для контрольних ран становили 0 (загоєння) та 0,5 (свербіж).

Протягом останніх 3 років FDA та Європейське агентство з лікарських засобів також схвалили місцеві препарати беремаген геперпавек та березові тритерпени для лікування БЕ. Однак, як писали Танг та його колеги, рани, оброблені цими методами лікування, здебільшого були меншими за 20 см²  і обидва методи лікування вимагають повторного застосування. Вони також не покращили біль чи свербіж у клінічних випробуваннях.

Логістика та конкретні кроки

Проведення лікування є логістично складним і  трудомістким. Процес вимагає термінової доставки біопсій до виробничого центру, де протягом наступних кількох тижнів кератиноцити вирощуються, коригуються, значно розширюються та перевіряються на якість.

Ретровірусний компонент замікерацелу прадемагену може викликати дискусію. Оскільки, при взяти біопсію зі шкіри пацієнта, вирощувати кератиноцити та використовувати ретровірус, що містить колаген VII дикого типу, для його введення в клітини шкіри пацієнта. Завжди існує теоретичне занепокоєння, що ретровіруси можуть вражати гени, що не входять до мішеней.

У дослідженні 1/2А фази,  дослідники спостерігали за сімома пацієнтами, які отримували препарат в середньому протягом 5,9 років. Не було виявлено серйозних побічних ефектів, пов'язаних з лікуванням, без генної терапії, пов'язаних з злоякісними новоутвореннями шкіри або ознак системних реплікаційно-компетентних ретровірусних інфекцій у зразках сироватки крові пацієнтів.

Проте, процес пересадки шкіри полягає в тому, що розвиток пухлини, хоча й неочікуваний, легко побачити та провести біопсію, так само, як дерматологи зараз проводять біопсію при підозрі на плоскоклітинний рак, небезпечне ускладнення, пов'язане з рубцевою шкірою у пацієнтів з RDEB. Пацієнти, які пройшли лікування, потребуватимуть тривалого спостереження, з низьким порогом для розгляду біопсії, якщо спостерігаються зміни, що свідчать про рак. FDA рекомендує виробникам генетичних продуктів спостерігати за пацієнтами протягом 15 років після лікування.

Висновок

Хоча дослідження фази 3 показало корисність корекції генетично дефектного колагену VII у лікуванні RDEB, підхід клітинної терапії може виявитися корисним для інших генетичних захворювань шкіри, таких як іхтіоз та синдром Горліна.

Тому, з більшим клінічним досвідом та зниженням витрат з часом, трансплантація генно-коригованої шкіри може розглядатися для покращення вогнищевих ділянок при інших формах БЕ та генетичних захворювань шкіри.

ДЖЕРЕЛО: Medscape

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.