Генетичний фактор захищає від хвороб Альцгеймера та Паркінсона

Дослідники Stanford Medicine з’ясували, що приблизно кожна п’ята людина є носієм версії гена, який, хоч і невідомий, захищає як від хвороби Альцгеймера, так і від хвороби Паркінсона. Ці щасливчики колись можуть отримати ще більше користі від вакцини, яка може уповільнити або призупинити прогресування цих двох найпоширеніших нейродегенеративних захворювань.

Аналіз медичних і генетичних даних сотень тисяч людей різного походження з кількох континентів показав, що носійство цієї версії гена або алеля знижує шанси людей захворіти на хворобу Паркінсона чи Альцгеймера в середньому більш ніж на 10%.

Докази свідчать про те, що білок під назвою тау, сумно відомий тим, що накопичується в мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера, також може бути залучений якимось загадковим чином до розвитку хвороби Паркінсона.

Захисний алель, виявлений у дослідженні, називається DR4

«У попередньому дослідженні ми виявили, що наявність алеля DR4, здається, захищає від хвороби Паркінсона», — сказав Еммануель Міньйо, старший автор дослідження. «Тепер ми виявили подібний вплив DR4 на хворобу Альцгеймера».

Команда Stanford Medicine об’єднала десятки медичних і генетичних баз даних, зібраних із багатьох країн — Європи, Східної Азії, Близького Сходу, Південної та Північної Америки. Загалом бази даних включали понад 100 000 людей із хворобою Альцгеймера та понад 40 000 із хворобою Паркінсона. Вчені порівняли частоту та вік початку хвороб Альцгеймера та Паркінсона серед людей з DR4 та тих, хто не має DR4, і виявили приблизно 10% зниження ризику для тих, хто є носіями DR4.

Дослідники також проаналізували дані розтину головного мозку понад 7000 пацієнтів з хворобою Альцгеймера і виявили, що у носіїв DR4 менше нейрофібрилярних клубків — довгих ниткоподібних агрегатів, що складаються в основному з тау-білка і характеризують хворобу Альцгеймера — а також пізніша поява симптомів, ніж у носіїв інших алелей цього гену. Показано, що наявність нейрофібрилярних клубків сильно корелює з тяжкістю захворювання.

Яку роль відіграє клітинна мембрана?

DR4 є одним із численних алелів гена під назвою DRB1, який сам по собі є одним із багатьох у великому комплексі генів, який називається комплексом антигенів лімфоцитів людини, або HLA, який має вирішальне значення для того, щоб внутрішній вміст клітин був видимим для імунної системи.

Зовнішня мембрана клітини не тільки відділяє внутрішнє середовище клітини від зовнішнього. Вона також служить вікном для демонстрації фрагментів білків, що знаходяться всередині клітини, для імунної системи.

Звичайний вплив цих фрагментів або пептидів — окремих фрагментів подрібнених білків — на поверхню клітини (її зовнішню мембрану) дозволяє мандрівним імунним клітинам їх досліджувати. Перевіряючи пептиди клітинної поверхні, ці патрулюючі імунні клітини можуть побачити, чи відбувається всередині щось незвичайне, а саме, чи може перебувати в клітині будь-який чужорідний або змінений білок, що вказує на інфекцію або раковий стан відповідно.

Це розпізнання забезпечують спеціалізовані білки, які можуть захоплювати та охоплювати всі ці пептиди та відображати їх на поверхні клітин у спосіб, який є оптимальним для імунного розпізнавання. Ці спеціалізовані білки є продуктами генів HLA.

Кожен із численних генів HLA представлений великою різноманітністю алелів. Кожен з нас успадковує різну колекцію цих алелів. Оскільки білкові продукти різних алелів HLA зв’язуються з різними наборами пептидів, асортимент пептидів, які клітини людини відображають для імунного нагляду, варіюється від однієї людини до іншої.

Коли імунна система помічає поверхневий пептид, яз яким ніколи раніше не контактувала, вона може здійснити потужну атаку на будь-яку клітину, на поверхні якої є цей пептид. Час від часу вирок виявляється випадком помилкової ідентифікації. Таким явищем є аутоімунні процеси.

Дослідники висловлюють припущення, що DR4 бере участь у тому, що називається «захисним аутоімунітетом»: певний пептид, який DR4 знає, як захопити та відобразити, насправді є хімічно модифікованим сегментом нормального білка, який виробляють наші клітини — тау-білка. Це хімічна модифікація, яка спричиняє проблеми.

Тау-зв’язок?

Відзначаючи сприятливий вплив DR4 на рівні патологенезу як при хворобі Альцгеймера, так і Паркінсона, дослідники зосередилися на тау-білку. Вони розділили молекули білка на 482 пептиди, що разом охоплюють всю послідовність тау-білка, а потім помістили їх в окремі чашки разом із білковим продуктом DR4 (також званим DR4), щоб перевірити, чи міцно він зв’язується з будь-яким із цих пептидів.

DR4 особливо сильно вплинув на один пептид. Цей сегмент тау-білка під назвою PHF6 часто змінюється в мозку пацієнтів із хворобою Альцгеймера шляхом зміни, що називається ацетилюванням — приєднанням невеликої хімічної групи до одного з будівельних блоків білка в цьому сегменті. Ацетильований PHF6 вже був причетний до тенденції молекул тау-білка агрегувати в нейрофібрилярні клубки.

Ацетилювання може «обдурити» імунну систему, змусивши її подумати, що PHF6 є чужинцем і загрозою, що спонукає імунну систему атакувати та руйнувати початкові нейрофібрилярні клубки.

Вчені висловили припущення, що можливо змусити DR4 працювати інтенсивніше у носіїв цього алеля, шляхом створення вакцини, що складається з ацетильованого PHF6. Привертаючи увагу імунної системи до цього модифікованого пептиду, така вакцина може перешкоджати агрегації тау-білка. У людей, які є носіями будь-якого із захисних варіантів DR4 (не всі вони є захисними) і чий мозок почав накопичувати агрегати тау-білка, вакцина може відстрочити початок або уповільнити прогресування хвороби Альцгеймера та, можливо, Паркінсона.

Також очікується що люди, які не є носіями DR4, не отримають користі від цієї вакцини. DR4 має цілий спектр підтипів, які відрізняються незначними відмінностями в генетичній послідовності. З шести або семи найпоширеніших підтипів DR4 один може бути більш поширеним серед людей одного походження, тоді як інші можуть бути більш домінуючими в людей іншого походження. Підтип DR4, який є найпоширенішим серед жителів Східної Азії, здається, не настільки допомагає у захисті від нейродегенеративних захворювань, як, наприклад, підтипи DR4, які є найбільш поширеними в інших групах населення.

ДЖЕРЕЛО: https://www.sciencedaily.com