Лізосомна дисфункція при нейродегенеративних захворюваннях

Порушення роботи лізосом може бути одним із ключових механізмів розвитку нейродегенеративних захворювань, зокрема хвороби Паркінсона, хвороби Альцгеймера, фронтотемпоральної деменції та бічного аміотрофічного склерозу.

Лізосоми відповідають за розщеплення та утилізацію пошкоджених білків, органел і матеріалу, що потрапляє до клітини ззовні. Вони також беруть участь у клітинній сигналізації, обміні ліпідів, контролі поживних речовин, відновленні клітинних мембран та регуляції нейрозапалення.

При нейродегенеративних захворюваннях можуть порушуватися різні компоненти лізосомної системи: підтримання необхідної кислотності, робота ферментів, транспорт речовин усередині клітини, рух лізосом, цілісність їхніх мембран і процеси аутофагії.

Одним із характерних проявів нейродегенерації є накопичення неправильно згорнутих білків. Якщо лізосомна система не здатна ефективно їх розщеплювати, патологічні білки накопичуються в нейронах, сприяючи порушенню їхньої функції та загибелі.

Перегляньте запис:

Які захворювання найбільше пов’язані з лізосомною дисфункцією

Найбільш переконливі дані отримані щодо хвороби Паркінсона. Значна частина генів, пов’язаних із ризиком цього захворювання, кодує білки, які беруть участь у функціонуванні лізосом. Особливу роль відіграють GBA1 та LRRK2. Порушення їхньої функції може впливати на деградацію α-синуклеїну, транспорт внутрішньоклітинних компонентів та нормальну роботу лізосом. Саме ці механізми зараз активно досліджуються як потенційні терапевтичні мішені.

При хворобі Альцгеймера важливу роль можуть відігравати порушення ендолізосомного транспорту. Зокрема, зміни білків, які регулюють переміщення амілоїдного білка-попередника та інших молекул усередині клітини, можуть сприяти накопиченню патологічних білків.

При бічному аміотрофічному склерозі та фронтотемпоральній деменції низка генетичних порушень пов’язана з регуляцією аутофагії — процесу, за допомогою якого клітина утилізує пошкоджені структури.

Окреме значення має програнулін — білок, який бере участь у підтриманні нормальної роботи лізосом. Його дефіцит пов’язаний із деякими формами фронтотемпоральної деменції, тому стратегії, спрямовані на підвищення рівня програнуліну, вивчаються як потенційний терапевтичний підхід.

Практичне значення

Лізосоми сьогодні розглядають не просто як клітинні структури для утилізації відходів, а як важливі регулятори функціонування нейронів.

Порушення їхньої роботи може об’єднувати різні нейродегенеративні захворювання через спільні механізми:

• накопичення патологічних білків;
• порушення аутофагії;
• зміни ліпідного обміну;
• дефекти внутрішньоклітинного транспорту;
• ушкодження мембран;
• нейрозапалення.

Перегляньте запис:

Це відкриває можливості для розробки терапії, спрямованої на відновлення лізосомної функції, посилення очищення клітин від патологічних білків або корекцію генетично зумовлених порушень.

Деякі підходи, орієнтовані на лізосомні механізми, вже досліджуються у клінічних випробуваннях, однак більшість із них поки не є стандартом лікування нейродегенеративних захворювань.

Тому лізосомна дисфункція є перспективною терапевтичною мішенню, але необхідні подальші клінічні дослідження, щоб визначити, які саме втручання здатні сповільнити нейродегенерацію у пацієнтів.

ДЖЕРЕЛО: nature

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.