Різні гени аутизму спричинили однакові порушення роботи білків у мозку. Ці білки можуть стати мішенями для ліків

Різні гени, пов’язані з розвитком розладів аутистичного спектра (РАС), можуть призводити до подібних порушень взаємодії білків у нейронах.

Це показало дослідження, у межах якого створили велику молекулярну карту РАС. Вона охопила 1881 взаємодію між білками, причому 87 % цих взаємодій раніше не пов’язували з аутизмом.

Раніше значна генетична різноманітність РАС вважалася однією з головних перешкод для створення універсальних терапевтичних підходів. Однак нові дані свідчать, що різні мутації можуть впливати на спільні молекулярні механізми.

Чому РАС складно лікувати через генетичну різноманітність

Деякі захворювання мають одну чітку генетичну причину, тому для них простіше розробляти генну терапію або інші цільові підходи. Натомість РАС належать до полігенних станів. Це означає, що ризик їх розвитку може бути пов’язаний із багатьма різними генами та мутаціями.

За останні роки науковці виявили близько 250 мутацій, які можуть суттєво підвищувати ризик РАС, особливо у людей із вираженими проявами розладу. Оскільки в різних людей трапляються різні комбінації таких генетичних змін, створення єдиного терапевтичного підходу залишається складним завданням.

Дослідники проаналізували 100 білків, які є продуктами генів, пов’язаних із РАС, а також вплив 54 мутацій, за яких одна амінокислота в білку замінюється на іншу.

Для вивчення структури білків і їхніх взаємодій використовували обчислювальне моделювання. Додатково результати перевіряли на модельних організмах і в людських органоїдах мозку — мініатюрних клітинних моделях, що відтворюють окремі риси розвитку нервової тканини. У середньому кожен досліджений білок, пов’язаний із РАС, мав близько 11 взаємодій у клітині.

Також встановили, що:

• 31 % досліджених білків взаємодіяли з іншими білками, пов’язаними з РАС;
• 35 % усіх виявлених взаємодій включали кілька білків, асоційованих із РАС.

Це свідчить, що попри різноманітність генів, пов’язаних із РАС, вони можуть впливати на спільні процеси в нервових клітинах.

Приклад порушення білкових взаємодій

Одним із прикладів стали білки FOXP1, FOXP2 і FOXP4, роль яких у розвитку нервової системи та РАС уже вивчали раніше. Зміни в генах, що кодують FOXP1 і FOXP2, порушували взаємодію між білками FOXP1 і FOXP4. У людських органоїдах це було пов’язано з передчасним дозріванням нейронів кори та підвищеною збудливістю нервових клітин.

Дослідники також показали, що мутації можуть не лише призводити до втрати функції білка, а й змінювати роботу інших білків, з якими він взаємодіє.

Як це може допомогти у майбутньому

Створення молекулярної карти РАС показало, що різні генетичні варіанти можуть сходитися на спільних білкових взаємодіях і клітинних процесах. Це може змінити підхід до пошуку терапевтичних мішеней. Замість спроб впливати на кожен окремий ген, дослідники можуть зосередитися на порушених білкових взаємодіях, які є спільними для різних генетичних варіантів РАС.

Такий підхід потенційно може бути корисним не лише для РАС, а й для інших полігенних станів, де багато різних мутацій впливають на спільні молекулярні механізми.

ДЖЕРЕЛО: science.org

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.