Канакінумаб на додаток до фосфатзв’язуючої терапії та терапії, що індукує фосфатурію, був ефективним у досягненні ремісії у дитини з великою сімейною кальцинотичною пухлиною

Анотація

Ми описуємо клінічну еволюцію пацієнтки з пухлинним кальцинозом, спричиненим патогенним варіантом гена GALNT3, представленим великим утворенням, що покриває її ліве стегно, ускладненим запальними спалахами. Терапія (севеламер, ацетазоламід і пробенецид) була неефективною для запобігання хірургічним операціям на пухлинах, тому була додана терапія моноклональними антитілами до інтерлейкіну-1β; це було успішним у запобіганні повторного росту пухлини. Цей випадок підкреслює важливість оцінки та лікування запального аспекту кальцинозної пухлини.

Вступ

Гіперфосфатемічний сімейний пухлинний кальциноз (FTC) (OMIM#211900) є рідкісним аутосомно-рецесивним захворюванням, спричиненим патогенними варіантами в генах, що кодують один із таких білків: фактор росту фібробластів 23 (FGF23 , 12p13.3) (Бенет-Пагес та ін., 2005), UDP-GalNAc: поліпептид N -ацетилгалактозамінілтрансфераза-T3 (GALNT3 , 2q24–q3) (Топаз та ін., 2004) або Клото (KL , 13q12) (Ічікава та ін., 2007). Патогенні варіанти призводять до відносного дефіциту або резистентності до фактора росту 23 фібробластів фосфатуринового гормону (FGF23).

Відсутність FGF23 призводить до гіперфосфатемії внаслідок збільшення реабсорбції фосфату в ниркових канальцях (TRP) і підвищених або невідповідно нормальних рівнів 1,25-дигідроксивітаміну D, обидва з яких сприяють шлунково-кишковому всмоктуванню фосфату та кальцію. Чистим ефектом є збільшення продукту кальцію фосфату, що призводить до ектопічних кальцифікатів, які найчастіше спостерігаються в навколосуглобових ділянках, таких як стегна, лікті та коліна, але які також можуть виникати в інших місцях, включаючи великі та дрібні судини. На додаток до спричинення болю в місці росту пухлини, ураження пов’язані з місцевими та системними запальними реакціями, які можуть призвести до лихоманки, нездужання та анемії хронічного захворювання. Було припущено, що ці спалахи пов’язані з продукуванням інтерлейкіну-1 макрофагами всередині кальцифікатів.

Перегляньте записи та зареєструйтесь на майбутні заходи в межах Ortho Trauma Friday.

Було застосовано ряд підходів до лікування з різними відповідями, включаючи дієти з низьким вмістом фосфатів, препарати, які зменшують всмоктування фосфатів у кишківнику (севеламер, гідроксид алюмінію), ті, що підвищують розчинність фосфату кальцію шляхом зниження pH сироватки (ацетазоламід, інгібітор карбоангідрази), фосфатова терапія (така як пробенецид і нікотинамід), ті, які «замикають» фосфат у скелеті (антирезорбтивні засоби), і місцеві креми проти мінералізації (тіосульфат). У пацієнтів із системним запаленням також було показано, що антагоністи інтерлейкіну-1β значно знижують маркери запалення та зменшують запалення навколо ураження.

Тут ми описуємо клінічну траєкторію 11-річної дівчинки з пухлинним кальцинозом через гомозиготні патогенні варіанти в GALNT3 (c.1201T>C [p.Cys401Arg]), розташованому в екзоні 6, у якої у віці 18 місяців виникла гіперфосфатемія. і велика кальцифікована маса, що покриває ліве стегно. Враховуючи рідкість цього захворювання, ми описуємо наш досвід лікування цієї пацієнтки, включаючи її реакцію на фосфатзв’язуючу терапію, внутрішньовенне введення золедронової кислоти, місцевий антимінералізуючий крем, лікування фосфатурами та інгібітор карбоангідрази (останній з метою підвищення розчинності калій-фосфату). Ми особливо підкреслюємо запальний компонент її стану та її відповідь на терапію моноклональними антитілами до інтерлейкіну-1β. Було отримано дозвіл на публікацію звіту про випадок відповідно до вимог місцевої ради з етики досліджень.

Початкова оцінка пацієнта

Ця 11-річна дівчинка була обстежена педіатричною ортопедичною службою у віці двох років щодо збільшення кальцифікованої пухлини, що перекриває лівий великий вертлуг. Утворення вперше було помічено батьками у віці 18 місяців, і воно поступово збільшувалося в розмірах. Рентгенівські знімки показали кальцифіковане утворення розміром 7,5 × 5,4 см латеральніше лівого стегна в прилеглих м’яких тканинах (показано на малюнку). Поразка була зменшена у віці трьох років, і патологія відповідала пухлинному кальцинозу. Крім того, біохімія перед першою операцією показала високий рівень фосфату для віку 2,74 ммоль/л (N: 1,33–1,92), підвищену канальцеву реабсорбцію фосфату (99,7 %) і високу канальцеву максимальну реабсорбцію фосфору/ швидкість клубочкової фільтрації (TMPmax/GFR) 2,69 ммоль/л (N: 0,97–1,64); ці результати узгоджувалися з нездатністю виводити фосфат. Крім того, сироватковий рівень 1,25-дигідроксивітаміну D був невідповідно нормальним для ступеня гіперфосфатемії на рівні 88 пмоль/л (N: 39–193), паратгормон (ПТГ) був нормальним на рівні 2,5 пмоль/л (N: 1,6–193). 9.3) і сироватковий іонізований кальцій також був нормальним на рівні 1,31 ммоль/л (N: 1,16–1,36). Проте С-кінцевий FGF23 був передбачувано високим — 1435 RU/мл (N < 230), враховуючи відсутність O-глікозилювання, що виникає внаслідок патогенного варіанту, який зазвичай зберігає повну довжину біологічно активної молекули FGF23 недоторканою. Генетичне тестування виявило гомозиготний патогенний варіант уGALNT3(c.1201T>C) [p.Cys401Arg], що підтвердило клінічну картину.

Після первинної хірургічної операції по видаленню ураження зменшилося до 2,5 × 2,9 см на звичайному рентгенівському знімку. Відразу після операції було розпочато дієту з низьким вмістом фосфатів і зв’язування фосфату в кишківнику за допомогою карбонату кальцію. Ці скромні заходи були вжиті в очікуванні спеціального доступу до севеламеру та ацетазоламіду. У віці 3 років і 8 місяців вона перейшла на севеламер (початкова доза 50 мг/кг/день, розділена на прийоми їжі та закуски) і ацетазоламід (8 мг/кг/день, розділені двічі на день, як показано в малюнку нижче(що показує її поліпрагмазію протягом усього клінічного курсу)). Біохімічна мета ацетазоламіду полягала в досягненні венозного рН між 7,2 і 7,35, бікарбонату 18-20 ммоль/л і надлишку основи від -3 до -5 ммоль/л, що було успішно досягнуто при середній дозі ацетазоламіду 12 мг/кг. /день протягом наступних 7 років.

 

Зрозуміло, що дотримання багаторазових доз двох ліків на день у маленької дитини було складним завданням, що ускладнювало медичній команді оцінити, чи було прогресування пухлини спричинене недостатньою прихильністю до лікування або несприйнятливістю до терапії. Контрольна МРТ, проведена через 8 місяців після операції, виявила велику пухлину 11,8 × 10,6 × 7,2 см у великому сідничному м’язі. Цей розмір пухлини досяг критичного порогу, який вплинув на рухливість стегна та спричинив біль; тому вона пройшла успішну другу операцію з видалення пухлини у віці чотирьох років.

Після другої операції зі зменшення об’єму відбулася втрата доступу до севеламеру, так що вона була відновлена ​​на терапії лише через чотири місяці після операції (і тому протягом цього часу отримувала монотерапію ацетазоламідом). У віці п’яти років, перед обличчям прогресуючого рецидиву пухлини, їй запропонували пройти курс внутрішньовенного введення золедронової кислоти (0,025 мг/кг кожні 3 місяці, загалом дві інфузії), для якого був прецедент у літературі (Балачандран та ін., 2014). Цікаво, що пальпована кальцинозна пухлина розм’якшилася під дією золедронової кислоти, але не регресувала.

Під час приймання золедронової кислоти протягом семи місяців швидкість росту пухлини зросла, і було зроблено висновок, що внутрішньовенне введення золедронової кислоти слід припинити. Маса знову досягла критичного розміру, розміром приблизно 11,8 × 16,3 × 13,2 см на МРТ. Крім того, у пацієнта було погане самопочуття з періодичною лихоманкою, втомою, нездужанням, мікроцитарною анемією та високими маркерами запалення. Попри небажання повторної операції, через біль була обов’язково проведена третя операція з видалення об’єму (у віці 6 років 3 місяці).Перший малюнок показує зв’язок між рівнями с-реактивного білка (СРБ) у сироватці крові та розміром пухлини на звичайних рентгенограмах у перші шість років життя, за цей час їй було зроблено три операції з видалення об’єму. Через чітке помутніння пухлини, що дозволяє легко візуалізувати її на звичайних рентгенівських знімках, той факт, що кальцинозну пухлину можна було легко прощупати на лівому стегні, а також чіткий зв’язок між розміром пухлини на звичайних рентгенівських знімках і клінічними показниками прогресування захворювання (включаючи рівень СРБ, ступінь анемії та рецидиви лихоманки), ми не шукали повторних КТ та МРТ зображень, щоб зафіксувати еволюцію пухлини в цьому випадку.

Відразу після третьої операції з видалення об’єму севеламер і ацетазоламід було відновлено, спочатку з покращеною прихильністю лікаря. У віці 7 років напроксен був доданий, коли СРБ піднявся до 22,4 мг/л (N  < 10). Прихильність до севеламеру та ацетазоламіду знову закінчилася, тому спробували випробувати місцевий 25% тіосульфат (застосовуваний один раз на день на ніч), щоб полегшити тягар пероральної терапії. Попри напроксен і місцевий тіосульфат, у віці 7 років і 6 місяців рентгенівський знімок ураження знову показав швидке і значне прогресування пухлини. Таким чином, напроксен і місцевий тіосульфат були припинені, і її повернули на севеламер і ацетазоламід.

У віці 8 років пухлина продовжувала рости, що супроводжувалося болем і перфорацією шкіри через витік кальцинозної рідини (яка виглядала як молочно-біла рідина з домішкою крові); таким чином, вона перенесла свою четверту операцію по зменшенню обсягу. Її запальні параметри були відповідно збільшені (сироватковий СРБ 45 мг/л [N: <10] і ШОЕ 61 мм/год [N: <34]), пов'язані з періодичною лихоманкою, лейкоцитозом, тромбоцитозом і мікроцитарною анемією. На цьому етапі до севеламеру та ацетазоламіду було додано пробенецид у дозі 20 мг/кг/день (250 мг двічі на день). Проте вірогідність рецидиву вважалася високою через постійні проблеми з дотриманням режиму лікування в поєднанні зі значним запальним компонентом; тому канакінумаб у дозі 2 мг/кг кожні 8 тижнів (моноклональне антитіло до IL-1) також було додано до схеми лікування через два місяці після введення пробенециду. Завдяки цьому підходу з чотирма методами лікування рецидиву пухлини не спостерігалося, поки вона не припинила прихильність до севеламера, що призвело до кальцинозного витоку з хірургічної рани у віці 10 років і чотирьох місяців. Було вирішено, що найкращим способом дій для неї було б провести дренаж кальцинозної рідини та знову підкреслити потребу в севеламері.

Після санації вона залишилася на тому ж поліфармацевтичному підході, включаючи 1600 мг севеламера під час кожного з трьох прийомів їжі на день і 800 мг під час кожного з максимум трьох перекусів на день. Крім того, вона продовжувала приймати ацетазоламід 250 мг двічі на день (12 мг/кг/день), пробенецид 500 мг вранці та 250 мг вдень (18 мг/кг/день) і канакінумаб 100 мг (2,5 мг/кг кожні 8 тижнів). Під час цього лікування в поєднанні з покращенням загальної прихильності до пероральної терапії та 100 % прихильністю до приймання канакінумабу, що вводиться в лікарні, подальшого зростання ураження не спостерігалося. Під час останнього обстеження (віком 11 років) сироватковий фосфат (1,66 ммоль/л; N: 1,33–1,92) і маркери запалення (як ШОЕ, так і СРБ) були нормальними. Перший малюнок показує зв’язок між рівнями СРБ і появою її пухлини на звичайній рентгенографії до останнього клінічного візиту. Протягом цього часу вона не виявила пухлинних кальцинозних уражень в інших місцях, повідомляє, що почувається добре та процвітає у своїй повсякденній діяльності.

Обговорення

Ми повідомляємо про дитину з HFTC через гомозиготний патогенний варіант із втратою функції GALNT3, ускладнений запальними спалахами, що є раніше описаним феноменом при цьому захворюванні (Рамніц та ін., 2016). Клінічний спектр HFTC варіюється, починаючи від ізольованих кальцифікатів повік до масивних навколосуглобових і судинних уражень. Наш пацієнт продемонстрував найпоширенішу локалізацію кальцинозних уражень — латеральний бік стегна в межах відвідних м'язів. Кальцифіковані пухлини можуть стати дуже великими та викликати серйозні обмеження рухів суглобів, на додаток до болю та екстравазації рідини через поверхневу шкіру (як це спостерігалося у нашого пацієнта). Вона також представила конституційні запальні симптоми (лихоманка, втома, нездужання, мікроцитарна анемія та підвищені запальні маркери), усі вони свідчать про системний вплив фокальної кальцинозної пухлини. Взаємозв'язок між HFTC і запаленням полягає в тому, що кристали гідроксиапатиту поглинаються макрофагами, які виділяють запальні цитокіни, що сприяють прогресуванню пухлини (Рамніц та ін., 2016). Клінічний перебіг нашого пацієнта був ще більше ускладнений зрозумілими труднощами в досягненні прихильності до поліпрагмазії пероральної терапії в дошкільному та маленькому віці.

Оскільки високоякісних клінічних випробувань HFTC бракує, варіанти лікування в основному базуються на звітах про випадки та серіях (Бойс та ін., 2020). Медична терапія головним чином зосереджена на зниженні рівня фосфатів у сироватці крові та зменшенні маркерів запалення, а також на покращенні болю, рухливості та зупинці прогресування пухлини. Відповідь на медикаментозну терапію є різною серед пацієнтів, деякі з яких можуть бути пов’язані зі зрозуміло поганим дотриманням складних схем дозування, як у нашої пацієнтки, що мало місце, особливо коли вона була молодшою ​​дитиною.

Більшість постраждалих пацієнтів лікуються кількома добовими дозами севеламера під час їжі та перекусів, фосфатзв’язуючого агента, який зменшує всмоктування фосфату в кишківнику. Також призначають комбіновані підходи, включаючи терапію, що викликає фосфатурію, таку як ацетазоламід (інгібітор карбоангідрази) і пробенецид (урикозуричний засіб, який сприяє виведенню фосфату нирками). Ацидоз ацетазоламіду також підвищує розчинність кальцію і фосфату, що перешкоджає їх випаданню в осад (Ічікава та ін., 2010;Lammoglia і Mericq, 2009;Фавія та ін, 2014;Лейброк та ін., 2016); при цій терапії важливо контролювати рівень бікарбонату сироватки, щоб уникнути значного ацидозу. У деяких випадках ацетазоламіду та фосфатзв’язуючих речовин достатньо для повного розсмоктування кальцинозних пухлин (Ямагучі та ін., 1995;Файнер та ін., 2014); в інших цей підхід був успішним у зменшенні розміру, зменшенні прогресування та запобіганні утворенню нових уражень за відсутності повної ремісії (Lammoglia і Mericq, 2009). Місцеве застосування тіосульфату натрію (який підвищує розчинність і виведення кальцію шляхом хелатоутворення та діє як антиоксидант для зменшення запалення) також ефективно використовувалося деякими пацієнтами, а терапія бісфосфонатами також (рідко) зменшувала розмір кальцифікованих уражень. (Бойс та ін., 2020;Донерей та ін., 2021). У випадку нашої пацієнтки ці методи лікування не привели до клінічно значущого поліпшення траєкторії захворювання.

Пацієнти з гіперостозом і ознаками запалення можуть реагувати на нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП); однак у випадку нашого пацієнта хвороба була надто агресивною, щоб відповісти на інгібування простагландинів. Деякі пацієнти відповіли на терапію проти інтерлейкіну-1, включаючи анакінру (блокатор рецепторів інтерлейкіну-1) і канакінумаб (моноклональне антитіло до ІЛ-1), з багатообіцяючими результатами (Рамніц та ін., 2016;Dauchez та ін., 2019). У нашого пацієнта зростання і зниження маркерів запалення корелювало з розміром пухлини. Було висунуто гіпотезу, що хронічне запалення може сприяти рекрутуванню/розвитку локальних клітин-попередників з остеогенним потенціалом для формування ектопічної кістки, можливо, подібно до механізму гетеротопічної осифікації при прогресуючій осифікованій фібродисплазії (Dauchez та ін., 2019). Клінічна еволюція нашої пацієнтки справді припускала, що запалення відіграло певну роль у патогенезі та поширенні її захворювання, враховуючи, що введення канакінумабу, як видається, відіграло важливу роль у купіруванні запалення та запобіганні рецидиву пухлини. Після 4 циклів повторного росту пухлини до стану необхідності хірургічного втручання поліпрагмазія з чотирьох методів лікування (включаючи канакінумаб) виявилася успішною для запобігання рецидиву пухлини таким чином, що було неможливо за допомогою модуляції лише фосфатного гомеостазу. Цікаво, що навіть під час приймання канакінумабу її пухлина незначно рецидивувала, коли доступ до севеламера був тимчасово перерваний; це свідчить про те, що комбінована терапія справді була потрібна для підтримки загальної ремісії. Важливо, що додавання пробенециду у віці 8 років також було пов’язане з найдовшим стійким періодом ремісії, який був досі.

Разом ці спостереження свідчать про те, що багатосторонній терапевтичний підхід до HFTC цієї дівчини був доречним для її загальної сприятливої ​​клінічної траєкторії. Це також свідчить, на жаль, про те, що деескалація медикаментозної терапії з метою полегшення тягаря комбінованої терапії не є життєздатним варіантом. Клінічна траєкторія нашого пацієнта також підкреслює, що раннє, а не пізнє впровадження терапії антитілами до інтерлейкіну-1β може знадобитися пацієнтам з високими маркерами запалення, щоб запобігти прогресуванню пухлини та необхідності хірургічного втручання.

Слід також визнати, що цей стан має велику фенотипову варіабельність, у звітах про випадки висвітлюються різноманітні підходи до лікування та терапевтичні відповіді (Рамніц та ін., 2016;Бойс та ін., 2020). Таким чином, існує критична потреба в глибшому розумінні довгострокової природної історії цього стану, на додаток до подальшої розробки ефективних методів лікування. Тим часом клініцисти повинні продовжувати всебічний моніторинг своїх пацієнтів і впроваджувати план лікування, який відповідає даній ситуації.

Висновок

У цьому звіті наголошується, що комбінована терапія, включаючи агенти, спрямовані на фосфатний гомеостаз, на додаток до терапії моноклональними антитілами до інтерлейкіну-1β, може знадобитися пацієнтам з HFTC, у яких спостерігається значний біль, пухлинний тягар і ознаки системного запалення. У випадку нашої пацієнтки розмір пухлини та її зв’язок із сироватковими маркерами запалення разом із сприятливою реакцією маркера запалення на терапію антитілами до інтерлейкіну-1β свідчать про те, що запалення відіграє значну роль у патогенезі її захворювання. Загалом наш досвід лікування цієї пацієнтки показав, що терапія чотирма препаратами, спрямована на фосфатний гомеостаз, плюс агресивне лікування запального компонента її захворювання були важливими аспектами профілактики рецидиву пухлини.