Лікування восоритидом для дітей з гіпохондроплазією: дослідження фази 2

Учасники

Учасники мали право на включення до дослідження, якщо вони відповідали наступним основним критеріям:

1.  Вік ≥3 роки 0 днів і <11 років для чоловіків і <10 років для жінок.
2.  Препуберттний вік.
3. Висота стоячи ≤−2,25 балів стандартного відхилення (СВ) на діаграмах зростання CDC США.
4. Наявність підтвердженої мутації в гені FGFR3, пов'язаної з гіпохондроплазією.
5. Відсутність дефіциту гормону росту. Учасники були виключені, якщо вони мали додаткові захворювання, які можуть вплинути на ріст, недоїдання, визначене як ІМТ <5-й процентиль, або попередню історію злоякісності.

Учасникам не дозволялося приймати супутню терапію гормоном росту під час випробування, але попереднє використання гормону росту було дозволено.

Цілі та результати дослідження

Дослідження має 3 попередньо визначені первинні результати:

1. Для оцінки безпеки та переносимосьі щоденних підшкірних ін'єкцій восоритиду, що вводяться протягом 12 місяців пацієнтам з вибраними генетичними причинами короткого зросту,
2. Оцінити зміну від базового рівня вікової статі стандартизованої річної швидкості зростання після 12 місяців щоденних ін'єкцій восоритиду у пацієнтів з вибраними генетичними причинами короткого зросту.
3. Оцінити зміну від вихідного рівня вікової статі стандартизованого зросту СВ після 12 місяців щоденних ін'єкцій восоритиду у пацієнтів з обраними генетичними причинами невисокого зросту.

Річна швидкість зростання була стандартизована за допомогою даних Першого поздовжнього дослідження зростання та розвитку Цюріха 9, оскільки воно включає дані про швидкість зростання, починаючи з віку 2,5 року. Висота СВ була розрахована за допомогою діаграм зростання CDC США.8 Специфічна висота гіпохондроплазії СВ була розрахована за допомогою нещодавно опублікованих кривих росту гіпохондроплазії.

 Для вимірювання цих результатів були вказані наступні 3 кінцеві точки:

1. Частота побічних явищ на одного учасника,
2. Зміна від базового рівня відповідно віку та статі стандартизована річна швидкість зростання після 12 місяців лікування
3. Зміна від базового рівня відповідно віку та статі стандартизованої висоти СВ після 12 місяців лікування.

Висота вимірювалася п'ять разів під час кожного відвідування дослідження на настінному каліброваному стадіометрі Харпенден. Було використано середнє значення всіх п'яти значень. Оцінки безпеки включали рутинні лабораторні оцінки під час кожного візиту, початкові та 12-місячні ехокардіограми, електрокардіограми під час кожного візиту, вимірювання життєво важливих показників та рентген хребта на 1-й та 12-й день.

Вторинні результати включали зміну пропорцій тіла, виміряну співвідношенням висоти сидіння до висоти стоячи та розмаху рук мінус висоти стоячи, а також зміну віку кісток до хронологічного співвідношення віку після 12 місяців терапії. Висота сидіння вимірювалася тричі при кожному відвідуванні за допомогою столу висоти сидіння. Було використано середнє значення з трьох значень. Співвідношення висоти сидячи до висоти стоячи та розмаху рук мінус висоти стоячи були стандартизовані для віку та статі з використанням доступних довідкових даних, і були розраховані СВ. Рентгенографії для визначення кісткового віку були прочитані одним рецензентом, який був засліплений до ідентифікатора учасника, віку та точки часу. Кінцеві точки включали фармакокінетичні параметри, фармакодинамічні маркери, включаючи рівні біомаркера колагену X (БКX) та виробництво цГМФ сечі, а також зміни якості життя, виміряні за шкалою QoLISSY.13 Рівні БКX в сироватці крові були виміряні у двох примірках за допомогою аналізу ІФА в дитячих лікарнях Shriners в Портленді, штат Орегон, як описано раніше. Середнє значення двох значень було використано для аналізу. Зразки сечі були отримані для вимірювання цГМФ на початковому рівні та через 60, 120 та 240 хвилин після ін'єкцій восоритиду на 1-й день, 6 та 12-й день. Рівні цГМФ були аналізовані в лабораторіях ICON і нормалізувалися до рівня креатиніну в сечі в кожен момент часу.

Статистичний аналіз

Статистичний аналізДля цього дослідження доказів принципу не було зроблено формальних розрахунків потужності. Розмір вибірки був визначений на основі логістичної доцільності. Дотримання ліків розраховувалося за допомогою кількості повернутих порожніх флаконів, поділеної на кількість днів призначеної терапії. Демографічні та клінічні характеристики були узагальнені із середнім та стандартним відхиленням (СВ), медіаною та інтерквартильним (IQR) для числових змінних, частотою та пропорцією для категорійних змінних. Первинні та вторинні клінічні результати були узагальнені середнім значенням (СВ) за 6-місячний період спостереження та 12-місячний період лікування. Були проведені парні t-тести для порівняння різниці між періодами лікування та спостереження. Повідомлялося про відповідне p-значення та 95% довірчий інтервал (ДІ). Графіки Box і whisker використовувалися як для первинних кінцевих точок (щорічна швидкість зростання та СВ висоти), так і для дослідних кінцевих точок (БКX та цГМФ) для візуалізації тенденцій зміни від базового рівня до кожного з наступних візитів. Дані про безпеку (ДБ) були узагальнені як кількість та відсоток пацієнтів, а також кількість загальних випадків на кожен перелічений ДБ за період спостереження та період лікування відповідно. Як дослідницький аналіз, первинні кінцеві точки були стратифіковані на основі віку, базової швидкості зростання та базової висоти СВ. Повідомлялося про резюме середнього значення (СВ) для кожного візиту, середні відмінності між періодами лікування та спостереження, а також відповідне p-значення та 95% ДІ. Батько повідомив, що якість життя за допомогою шкали QoLISSY також була повідомлена з подібним табличним форматом. Дані були проаналізовані за допомогою SAS для Windows версії 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Двосторонній тест з рівнем значущості 0,05 був використаний для всіх тестів гіпотез.

Учасники

Двадцять шість учасників, які взяли участь у дослідженні. Перший учасник був зарахований 4 серпня 2020 року, а останній учасник завершив 18-місячну пробну версію 8 вересня 2023 року. Двоє учасників знялися під час періоду спостереження через вимоги до подорожей для дослідження. Двадцять чотири учасники були ініційовані на восоритиді, і всі 24 учасники завершили випробування. Всі аналізи даних базуються на цих 24 учасниках. Середній (СВ) вік на скринінгу становив 5,9 ± 2,3 року. П'ятдесят відсотків учасників були жінками, а 22 з 24 учасників мали варіант p.Asn540Lys у FGFR3. Середня висота базової лінії становила −3,29 ± 0,68 СВ (діапазон від −4,78 до −2,27 СВ). З 24 учасників лікування 2 мали в анамнезі судоми, 3 мали СДУГ (1 з інтелектуальною інвалідністю та дисгенезом мозолистого тіла), а 3 мали попередні нейрохірургічні процедури (2 декомпресії великого отвору). Дотримання щоденного введення восоритиду було чудовим із середнім рівнем введення 98,7%. Всі учасники отримали понад 98% призначених доз, за винятком одного учасника, у якого введення восоритиду було тимчасово призупинено через побічну реакцію

Результати ефективності висоти

Абсолютна річна швидкість зростання зросла з середнього значення 5,12 ± 1,36 см/рік протягом періоду спостереження до 6,93 ± 0,93 см/рік протягом періоду втручання для середньої різниці 1,81 см/рік (95% довірчий інтервал 1,16–2,46), p < 0,0001. Ця зміна відповідає збільшенню заздалегідь визначеного спільного первинного результату скоригованого за віком та статтю річної швидкості зростання СВ з −1,14 ± 1,29 до +1,12 ± 1,05. Збільшення швидкості зростання було очевидним під час відвідування 6-го місяця і було підтримано до 12-го місяця. Не було суттєвої різниці в щорічній швидкості зростання між відвідуванням 6-го та 12-го місяця. Висота стоячи СВ зросла в середньому на 0,01 СВ (95% ДІ: від -0,06 до +0,08) протягом 6-місячного періоду спостереження порівняно з середнім збільшенням на 0,37 СВ (95% ДІ: 0,27–0,47) протягом 12-місячного періоду втручання для середньої різниці 0,36 СВ (95% ДІ: 0,26–0,47), p < 0,0001. Використовуючи специфічні діаграми росту гіпохондроплазії, результати були досить схожими, оскільки середній приріст висоти СВ під час втручання становив в середньому 0,38 СВ (95% ДІ: 0,20–0,55), p < 0,0001, більше, ніж протягом періоду спостереження. Двоє учасників (1 чоловік і 1 жінка) вступили в статеве дозрівання під час дослідження. Обидва були 2-м етапом Таннера під час візиту 12-го місяця. Ці 2 учасники мали погану реакцію на восоритид, і, таким чином, загальне збільшення швидкості росту, яке спостерігається в когорті, не можна віднести до наслідків статевого дозрівання.Період спостереження - це період між базовим (скринінговим) візитом та першим днем лікування. Період втручання - це період між 1-м днем і 12-м місяцем лікування. Середня різниця між лікуванням та спостереженням являє собою зміну протягом періоду лікування мінус зміна протягом періоду спостереження.

Вторинні поточні аналізи проводилися, вивчаючи реакцію зростання на основі віку, базової швидкості зростання та базової висоти СВ. Збільшення річної швидкості зростання було значним для учасників у віці від 3 до <5 років (n = 10; p = 0,02) і від 5 до <9 років (n = 11; p < 0,0001), але не від 9 до <11 років (n = 3; p = 0,55). Ця відсутність значного збільшення найстарішої групи може бути пов'язана з невеликим розміром вибірки. Збільшення річної швидкості зростання в наймолодшій групі було більш значним (p = 0,003) при використанні скоригованої за віком та статтю швидкості зростання, яка відзначила збільшення на 2,05 СВ при лікуванні. Збільшення швидкості зростання було дуже значним для учасників з базовою швидкістю зростання <5 см/рік (n = 14, p < 0,0001), але не було значним для тих, чия базова швидкість зростання була вище цього відсікання (n = 10, p = 0,13).

Учасники зі швидкістю зростання <5 см/рік, як правило, були старшими, лише 3 з 14 учасників мали вік <5 років, на відміну від 7 з 10 учасників зі швидкістю зростання >5 см/рік. Розподіл статей був навіть між групами. Значне збільшення швидкості зростання було помічено незалежно від базової висоти СВ. Зміни СВ висоти стоячи були значно збільшені у всіх підгрупах, за винятком невеликої групи учасників віком від 9 років. Зміни СВ специфічної висоти гіпохондроплазії показали подібні закономірності, але були значущими лише у дітей віком від 5 до <9 років, тих, хто має базову швидкість росту <5 см/рік, і тих, хто має базову висоту СВ <−3 СВ. Крім того, учасники, які не мали варіанту Asn540Lys у FGFR3, мали дуже схожі відповіді на зростання на решту когорти. Їх зміни річної швидкості зростання становили 2,5 та 2,4 СВ, що можна порівняти із середньою зміною 2,26 СВ для всієї когорти. З трьох учасників, які раніше лікувалися гормоном росту, один мав відповідь вище середнього, а два інших мали гірші відповіді.

Результати безпеки

Восоритид в цілому добре переносився без нових значних проблем безпеки порівняно з раніше опублікованими звітами у дітей з ахондроплазією. Жоден учасник не припинив лікування через побічну реакцію, пов'язану з лікуванням. Була одна серйозна побічна подія. У 5-річної дитини жіночої статі розвинулася пурпура та петехії на 110-й день лікування восоритидом. Було виявлено, що кількість тромбоцитів у неї <2000, і в кінцевому підсумку їй поставили діагноз поствірусна імунна тромбоцитопенія (4 клас). Аналіз на індуковані ліками антитромбоцитарні антитіла був проведений і був негативним. Учасника лікували 5-денним курсом преднізолону, і кількість тромбоцитів повернулася до норми без рецидиву. Лікування восоритидом було призупинено на 40 днів у цього учасника. Вона відновила лікування восоритидом без інцидентів. Попри переривання лікування, цей учасник мав збільшення річної швидкості зростання на 2,4 см/рік. Реакції на місці ін'єкції були загальними, і понад 83% учасників повідомляли про принаймні 1 реакцію на місці ін'єкції. Всі реакції на місці ін'єкції були 1 або 2 ступені і самостійно вирішувалися. Епізодів симптоматичної гіпотензії не було. Одна учасниця розробила короткий епізод непритомності (синкопального епізоду). Учасник згодом переносив 12 місяців терапії вдома без епізодів. Однак у неї був епізод передсинкопу під час візиту 6-го місяця, коли її кров'яний тиск також був задокументований як нормальний. Оскільки ці епізоди ніколи не повторювалися поза лікарняними умовами, незрозуміло, чи були вони пов'язані з введенням восоритиду, чи зі стресом внутрішньовенного розміщення та флеботомії. Не було інших побічних явищ 3 класу або вище. У трьох учасників був сколіоз 1 ступеня, зазначений на рентгені хребта 12-го місяця. Двоє з трьох учасників мали сколіоз, відзначений на 1-му дні рентгена з мінімальним прогресуванням на 12-му місяці. Жоден зі сколіозів учасників не вимагав втручання. Троє учасників скаржилися на запаморочення 1 класу. Всі епізоди були короткими. Слід зазначити, що всі епізоди запаморочення виникали в учасників з основною центральною нервовою патологією (анамнез гідроцефалії, дисгенезу мозолистого тіла або декомпресії великого отвору). На сьогодні не було серйозних побічних явищ, пов'язаних з лікуванням, у будь-яких пацієнтів в інших генетичних когортах.

Вторинні результати

Співвідношення віку кісток до хронологічного віку було незмінним протягом періоду лікування (p = 0,67). Учасники мали значну диспропорцію на базовій лінії із середнім співвідношенням висоти сидіння до висоти стояння +6,6 СВ. Абсолютне співвідношення висоти сидіння та стояння трохи зменшилося протягом 1 року лікування, але це не було значним, коли було стандартизовано за віком та статтю. Як і очікувалося, розмах рук учасників був у середньому коротшим, ніж їх висота стоячи, але середній показник впав у межах нормального діапазону при коригуванні з урахуванням статі та віку. Протягом курсу лікування не було суттєвих змін у цьому заході. Рівні БКX зросли з базового середнього значення 22,5 ± 6,5 нг/мл до 41,6 ± 15,9 нг/мл після 12 місяців лікування (p < 0,0001). Збільшення БКX було очевидним під час візиту 6-го місяця і було підтримано до 12-го місяця. Не було суттєвих відмінностей у рівнях БКX між відвідуванням 6-го та 12-го місяця. Рівні цГМФ в сечі вимірювали як біомаркер активності ЦНП у відповідь на введення восоритиду. Збільшення цГМФ було очевидним протягом 1 години після введення восоритиду і досягло піка через 2 години. Середнє максимальне збільшення цГМФ від базового рівня не суттєво відрізнялося на 1-й день, 6 або 12-й місяць, що вказує на стійку стимуляцію активності НДП протягом дослідження (рис. 7). Не було суттєвих змін у загальній або специфічній для домену якості життя, повідомленій батьками, що вимірюється за шкалою QoLISSY.Період спостереження - це період між базовим (скринінговим) візитом та першим днем лікування. Період втручання - це період між 1-м днем і 12-м місяцем лікування. Середня різниця між лікуванням та спостереженням являє собою зміну протягом періоду лікування мінус зміна протягом періоду спостереження.

Обговорення

У цьому дослідженні фази 2 восоритид продемонстрував ефективність у збільшенні швидкості зросту у дітей до пубертатного віку з гіпохондроплазією. Загальний профіль безпеки був без серйозних побічних явищ, пов'язаних з лікуванням, і без учасників, які припиняли терапію. Однак через невеликий розмір вибірки ми не можемо зробити жодних висновків про рідкісні побічні ефекти або порівняння профілю безпеки з тим, що спостерігається у пацієнтів з ахондроплазією. Це перше випробування точної медицини для дітей з гіпохондроплазією та перше дослідження терапії на основі НДП для будь-яких показань, крім ахондроплазії. Зі сторони ефективності, восоритид збільшив абсолютну річну швидкість зростання в середньому на 1,81 см/рік, подібно до збільшення на 1,57 см/рік, яке спостерігалося в дослідженні фази 3 дітей з ахондроплазією. Це збільшення відповідало збільшенню віку та швидкості зростання з поправкою на стать на 2,26 СВ. Збільшення темпів зростання спостерігалося незалежно від базової висоти СВ, але було значним лише у тих, у кого базовий менше або дорівнює 5 см/рік. Незрозуміло, чи це пов'язано з максимальною досяжною швидкістю росту у дітей з гіпохондроплазією. Крім того, абсолютне збільшення швидкості росту було нижчим у дітей молодшого віку від 3 років. Важливо зазначити, що швидкість росту зазвичай зменшується у дітей цієї молодшої вікової групи, тому підтримка стабільної швидкості росту є позитивним результатом у цій групі. Це підтверджується більш значним збільшенням швидкості зростання СВ на відміну від абсолютної швидкості зростання у молодших дітей.Висота стоячи СВ зросла на 0,37 СВ протягом року лікування або 0,41 СВ за допомогою специфічних діаграм росту гіпохондроплазії. Це трохи більше, ніж збільшення на 0,27 СВ, яке спостерігалося в дослідженні фази 3 дітей з ахондроплазією. У попередніх дослідженнях з дітьми з ахондроплазією збільшення швидкості росту та збільшення зросту СВ зберігалися протягом декількох років.Учасники поточного дослідження з позитивними відповідями на терапію були включені до розширеного дослідження, щоб оцінити, чи буде це вірно і для гіпохондроплазії.Співвідношення кісткового віку до хронологічного віку не збільшилося при лікуванні восоритидом. Це говорить про те, що збільшення зросту може призвести до довгострокового приросту кінцевого зросту дорослої людини, хоча для перевірки цього висновку необхідні додаткові дослідження. Рівні цГМФ в сечі, біомаркери активності НДП, показали стійке підвищення після ін'єкції восоритиду протягом 12 місяців дослідження без зменшення з часом. Аналогічно, рівень БКX помітно зріс з лікуванням, а також підтримувався протягом 12 місяців лікування. Ці дані підтверджують можливість сталого покращення зростання. Цікаво, що підвищення рівня цГМФ було аналогічного рівня, що спостерігалося у дітей з ахондроплазією, але збільшення цГМ було в 3-4 рази вище у дітей з гіпохондроплазією. Це може відображати основний стан захворювання та вищі загальні швидкості росту у дітей з гіпохондроплазією, оскільки БКX, як відомо, корелює зі швидкістю зростання.У поточному дослідженні не було виявлено значних змін у пропорціях тіла, хоча може знадобитися кілька років лікування, щоб ці зміни стали очевидними, як це було у випадку з ахондроплазією. Аналогічно, не було очевидних змін у якості життя, оцінених опитуванням батьків, але ці зміни також можуть вимагати декількох років терапії. Учасники цього дослідження мали середню, базову гіпохондроплазію, специфічну висоту СВ -0,41, що вказує на те, що вони були в середньому трохи нижчими, ніж загальна популяція дітей з гіпохондроплазією. Це не дивно, оскільки більш серйозно постраждалі діти частіше проводять втручання.Оскільки в цей час немає затверджених ліків проти гіпохондроплазії, рекомбінантний гормон росту людини (рГЗ) використовувався поза етикеткою у пацієнтів з гіпохондроплазією зі змінною ефективністю. На сьогодні немає контрольованих досліджень рГЗ у дітей з гіпохондроплазією. Метааналіз 7 досліджень, які лікували загалом 113 дітей з гіпохондроплазією, показав середнє збільшення СВ за перший рік зростання на рівні 0,41 СВ, що дуже схоже на те, що було помічено в поточному дослідженні з восоритидом. Однак швидкість росту значно сповільнилася після першого року, що призвело до загального збільшення зросту на 0,61 СВ через 3 роки. Немає остаточних даних про вплив рГЗ на кінцевий зріст дорослої людини в осіб з гіпохондроплазією. В одному дослідженні, де лікували вищою дозою рГЗ, відзначило значне погіршення диспропорції тіла після трьох років лікування.На закінчення, 1 рік щоденного введення восоритиду призвів до поліпшення росту у дітей з гіпохондроплазією з відносно доброякісним профілем побічного ефекту. Необхідні додаткові дослідження, щоб побачити довгострокові ефекти восоритиду у дітей з гіпохондроплазією. Це дослідження підтримує подальший розвиток аналогової терапії НДП для дітей з гіпохондроплазією.

ДЖЕРЕЛО: https://www.thelancet.com/

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.