Метотрексат знижує систолічний артеріальний тиск при ревматоїдному артриті

Надмірне системне запалення є спільною ланкою патогенезу ревматоїдного артриту (РА) та атеросклерозу, що асоціюється з ендотеліальною дисфункцією, підвищеною жорсткістю артерій, вищою поширеністю гіпертензії та зростанням серцево-судинних подій. Метотрексат у кількох обсерваційних аналізах пов’язували зі зниженням загальної та серцево-судинної смертності, а також із кращим контролем АТ порівняно з іншими csDMARD. Водночас відсутність рандомізації та ризик змішаних факторів не дозволяли зробити висновок про причинність.

Мета

1. Оцінити, чи супроводжується початок терапії метотрексатом у раніше нелікованих пацієнтів з РА зниженням САТ у порівнянні з активним контролем (сульфасалазин);
2. дослідити ефекти на ДАТ, ПТ, AIx та активність РА;
3. визначити фармакогенетичні модифікатори відповіді (заздалегідь задані SNP).

Учасники

Критерії включення: дорослі з новим діагнозом РА (EULAR/ACR 2010), попередньо не отримували DMARD.
Критерії виключення (ключові): тяжка/резистентна гіпертензія, значуща гіпотензія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, пізні стадії ХХН, онкопатологія, деменція, неконтрольований діабет/дисліпідемія, протипоказання до втручань.

Втручання

• Група 1 (метотрексат, п/ш): старт 10 мг 1 р/тиж із титрацією кроком 5 мг до максимуму 25 мг/тиж за клінічною відповіддю; супутня фолієва кислота 5 мг через 1–3 дні після ін’єкції.
• Група 2 (сульфасалазин, перорально): старт 500 мг/доб з щотижневим підвищенням на 500 мг до максимуму 3 г/доб. Моніторинг: ЗАК і печінкові проби кожні 4 тижні впродовж перших 3 міс, далі — кожні 3 міс.

Кінцеві точки

• Первинна: зміна САТ (офісні вимірювання).
• Вторинні: ДАТ, ПТ, AIx (апланаційна тонометрія), DAS28-CRP/ESR, СРБ.

Вимірювання

АТ/ЧСС — автоматичний тонометр (три послідовні вимірювання; усереднювали 2 останні) з дотриманням рекомендацій щодо підготовки (голодування ≥12 год, утримання від алкоголю ≥12 год, тютюну/кофеїну ≥4 год). AIx — аналіз пульсової хвилі (SphygmoCor). Активність — 28-суглобові індекси + ВАШ, ШОЕ, СРБ.

Статистичний аналіз

Змішані лінійні моделі для повторних вимірювань (фіксовані ефекти: група, час, взаємодія група×час; випадковий — суб’єкт); первинна оцінка ефекту — коефіцієнт взаємодії з корекцією на базове значення. Аналіз чутливості — множинна імпутація (10 наборів). Фармакогенетика — двофакторний ANCOVA (модель домінантна/рецесивна; коваріати: вік, стать, базове значення показника), корекція Бонферроні. Двобічні тести, α=0,05.

Результати

Групи не відрізнялися за віком, статтю, тривалістю РА, DAS28-CRP/ESR, часткою осіб із гіпертензією та застосуванням антигіпертензивних, НПЗП і ГКС; вихідні САТ/ДАТ/ПТ/ЧСС/AIx — подібні.

Метотрексат: 30/31 завершили 1-й міс, 26/31 — 6-й міс (причини вибуття: побічні явища, перехід терапії, неявка, втрата критеріїв).
Сульфасалазин: 26/31 — 1-й міс, 15/31 — 6-й міс (переважно побічні явища/перехід терапії). Міжгрупових відмінностей у супутній медикації на 6-му міс не виявлено.

Несерйозні побічні явища відповідні до відомих профілів препаратів (гастроінтестинальні, лабораторні відхилення, алопеція тощо); жодне не зумовило госпіталізацію; поодинокі випадки припинення участі.

Первинна кінцева точка (САТ)

• 1 міс: тенденція до нижчого САТ у групі метотрексату (p≈0,08).
• 6 міс: статистично значуще нижчий САТ проти сульфасалазину (різниця −7,4 мм рт. ст.; 95% ДІ −14,0…−0,8; p=0,03). Змішані моделі: значуща взаємодія група×час (p=0,037; імпутація p=0,026); скоригована різниця на 6-му міс — близько 7,6–9,8 мм рт. ст. залежно від моделі.

Вторинні кінцеві точки

• ДАТ, ПТ, AIx: міжгрупових різниць на 1 та 6 міс не виявлено.
• Активність РА: на 1-му міс DAS28-CRP нижчий у метотрексату (p=0,02); на 6-му міс — різниць за DAS28-CRP/ESR немає.

Фармакогенетика

• При метотрексаті:
  • MTHFR rs1801133 (A-носійство): більше зниження САТ (і ДАТ) через 1 міс (p=0,026 та p=0,04).
  • ABCG2 rs2231142: носії G — більше зниження САТ через 1 міс (p=0,049); через 6 міс — нижчий ДАТ у GG проти GT/TT (p=0,046).
  • MTRR rs1801394 (G): нижчий DAS28-CRP на 6-му міс (p=0,028).
• При сульфасалазині асоціації торкалися інших локусів (SLC19A1, ATIC, GGH, MTHFR rs1801131) та відмінних параметрів (див. допоміжні дані авторами).

Дослідження вперше показало у контрольованому порівняльному дизайні, що метотрексат у раніше нелікованих пацієнтів з РА супроводжується клінічно значущим зниженням САТ (~7 мм рт. ст. на 6-му міс) порівняно з активним контролем. Масштаб ефекту є потенційно кардіопротекторним (з урахуванням даних метааналізів, де −5 мм рт. ст. САТ асоціюється з ~10% зниженням МАСЕ). Відсутність змін AIx та стійких відмінностей у глобальній активності хвороби свідчить, що антигіпертензивна дія метотрексату не медіюється короткотерміновими змінами тонусу великих артерій чи лише зниженням запалення, а може бути пов’язана з покращенням ендотеліальної функції/NO-сигналізації, змінами симпатовагального балансу чи впливом на судини резистивного типу.

Фармакогенетичні сигнали (MTHFR rs1801133 та ABCG2 rs2231142) узгоджуються з відомими асоціаціями цих варіантів із гіпертензією/метаболізмом ксенобіотиків/сечової кислоти і підтримують концепцію персоналізації протизапальної терапії з урахуванням очікуваного впливу на АТ.

Обмеження

Нерандомізоване призначення (ймовірність selection bias, хоча базові характеристики збалансовані; оцінювачі — засліплені); вищий відсів у групі сульфасалазину (враховано імпутацією); відсутність амбулаторного моніторування АТ; короткий горизонт спостереження; обмежена чисельність для фармакогенетики; супутня фолієва кислота може частково модифікувати реакцію (очікуваний невеликий вплив на САТ).

Перегляньте запис:

Клінічне значення

• У пацієнтів з РА старт метотрексату може сприяти додатковому зниженню САТ поряд із базисною протизапальною дією, що має значення для сумарного серцево-судинного ризику.
• Потенційне генетичне стратифікування (MTHFR/ABCG2) варте подальшої валідації як предиктора відповіді АТ.
• Контроль АТ слід інтегрувати у стандартизовані маршрути ведення РА з ранніх етапів терапії.

Метотрексат упродовж 6 місяців асоціюється зі значущим зниженням САТ у порівнянні з сульфасалазином у раніше нелікованих пацієнтів із новим діагнозом РА. Ефект не супроводжується змінами AIx і не пояснюється лише зменшенням активності РА. Варіанти MTHFR rs1801133 та ABCG2 rs2231142 можуть модифікувати величину відповіді АТ. Потрібні рандомізовані випробування з довшим спостереженням, амбулаторним моніторуванням АТ, судинною фенотипізацією та прецизійними підгруповими аналізами.

ДЖЕРЕЛО: Annals of Medicine

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.