Найбільше в історії генетичне дослідження епілепсії знаходить можливі терапевтичні цілі

Найбільше та найрізноманітніше на сьогодні дослідження генетичних факторів епілепсії виявило нові потенційні мішені для лікування, як спільні, так і унікальні для різних підтипів епілепсії. Отримані дані вказують на чинники, пов’язані з тим, як нейрони спілкуються та спрацьовують, що свідчить про потенційні мішені для нових методів лікування. У майбутньому результати можуть також допомогти лікарям пристосувати лікування до геному пацієнта.

Епілепсія - одне з найпоширеніших неврологічних захворювань. Вчені давно знають, що генетика відіграє важливу роль у ризику епілепсії, але визначити всі конкретні генетичні внески було складно, і попередні дослідження зосереджувались лише на одному або кількох генах одночасно. Епілепсія також має кілька підтипів, і хоча одна група, яка називається енцефалопатіями розвитку, пов’язана з декількома генами, інші форми захворювання менш вивчені.

Дослідження, опубліковане в Nature Neuroscience,  походить від Epi25 Collaborative, групи з понад 200 дослідників у всьому світі, які працюють над розкриттям генетичної основи епілепсії. Він спирається на попередню роботу групи з використанням дедалі більших когорт учасників, тепер понад 54 000 осіб, що майже вдвічі перевищує попередні дослідження.

Дослідники під керівництвом Бенджаміна Ніла, співдиректора Центру психіатричних досліджень Стенлі в Інституті Броуда Массачусетського технологічного інституту та Гарварду та основного викладача відділу аналітичної та трансляційної генетики Массачусетської лікарні; і Семюель Беркович, професор медицини в Університеті Мельбурна, використали підхід, який називається секвенуванням цілого екзома, щоб досліджувати кожен ген у ділянці геному, що кодує білок.

«Для такого складного та гетерогенного розладу, як епілепсія, ми дійсно хотіли дослідити якомога повнішу вибірку в широкому діапазоні генетичних варіацій», — сказав перший автор Сівей Чен, науковий співробітник лабораторії Ніла.

Ультрарідкісні варіанти

З 2014 року Epi25 збирає інформацію про пацієнтів із кількома типами епілепсії, включаючи важку групу епілепсій, відому як розвиток та епілептична енцефалопатія, а також більш поширені та більш легкі форми, які називаються генетичною генералізованою епілепсією та ненабутою фокальною епілепсією (НАФЕ).

Щоб знайти гени, які значною мірою сприяють цим підтипам, автори шукали в екзомах учасників «ультрарідкісні» варіанти, або URV — мутації, які виявляли рідше одного разу на 10 000 учасників. Якщо ці варіанти частіше зустрічаються у людей з епілепсією, ніж у тих, хто не має, або в одному типі епілепсії, ніж в іншому, вони, швидше за все, відіграють роль у захворюванні.

Оскільки URV дуже рідкісні, а також оскільки вчені хотіли зрозуміти багато різних типів епілепсії, дослідники проаналізували ДНК людей у ​​всьому світі з різними генетичними предками, щоб знайти значущі сигнали. 54 000 учасників дослідження включали близько 21 000 пацієнтів з епілепсією та 33 000 контрольної групи.

Екзоми виявили зв'язок між ризиком захворювання та кількома генами, залученими до передачі сигналів через синапси між нейронами. Зокрема, гени, що кодують білкові комплекси іонних каналів, такі як рецептори для нейромедіатора GABA A, відіграють важливу роль у ризику епілепсії для різних підтипів. Хоча ця тенденція була присутня для всіх підтипів, конкретні варіанти, що сприяли мутаціям білків іонних каналів, відрізнялися, якщо розглядати кожен підтип окремо.

Щоб покращити свою здатність зосереджуватися на конкретних клітинних шляхах, дослідники зібрали дані з генів зі схожими функціями або які кодують частини одного білкового комплексу. Наприклад, дані пацієнтів із НАФЕ показали сильний сигнал для гена DEPDC5, який кодує частину білкового комплексу під назвою GATOR1, який має вирішальне значення для функціонування клітин мозку. При поєднанні його в аналізі з двома генами, які кодують решту комплексу GATOR1, сигнал став ще сильнішим, що вказує на те, що GATOR1 може бути сильно залучений у механізм, який сприяє NAFE.

У майбутньому результати можуть допомогти лікарям адаптувати стратегії лікування на основі генотипу пацієнта або стратифікувати пацієнтів на основі біологічних ефектів конкретних варіантів. Дослідники кажуть, що результати можуть також покращити генетичне тестування на епілепсію та дати більш чітке уявлення про те, як генетичні варіації призводять до захворювання.

«Це генетичне уявлення забезпечує орієнтовані на дані відправні точки для розгадування біології епілепсії, — сказав Ніл, — що, у свою чергу, має сприяти майбутнім прогресам у діагностиці та лікуванні з урахуванням підтипів».

Зведені дані дослідження доступні за допомогою Epi25 WES Browser, інтерактивного браузера, який розміщується Broad Institute, що дозволяє клініцистам легко шукати варіанти, які спостерігаються у їхніх пацієнтів, і полегшує клінічні та трансляційні зусилля в подальших дослідженнях.

ДЖЕРЕЛО: Medical Express

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.