Нове дослідження показує, що рідкісні генетичні варіанти значно підвищують ризик фібриляції передсердь

У недавньому дослідженні, опублікованому в журналі JAMA Cardiology, група дослідників визначила рідкісні прогнозовані варіанти втрати функції, пов’язані з фібриляцією передсердь (ФП), і з’ясувала їх роль у ризику ФП, кардіоміопатії та серцевої недостатності (СН) у поєднання з оцінкою полігенного ризику (PRS).

Фон

ФП є найпоширенішою серцевою аритмією, пов’язаною з підвищеним ризиком інсульту, серцевої недостатності та передчасної смерті. Хоча загальногеномні дослідження асоціацій (GWAS) виявили загальні генетичні варіанти, пов’язані з ФП, точне визначення конкретних причинних генів залишається серйозною проблемою. Однак рідкісні варіанти кодування часто мають великий вплив на ризик захворювання та прогноз, що може бути клінічно значущим. Останні дослідження пропонують генетичне тестування для певних субпопуляцій ФП. Потрібні подальші дослідження, щоб краще зрозуміти генетичні основи ФП, зокрема вплив рідкісних варіантів, щоб посилити стратифікацію ризику та розробити цільову терапію.

Про дослідження

Це дослідження було проведено в Біобанку Сполученого Королівства (Великобританії) і дотримувалося рекомендацій щодо посилення звітності спостережних досліджень в епідеміології (STROBE). Учасники дали інформовану згоду, і було отримано етичне схвалення. Біобанк Великобританії містить генетичні та клінічні дані про майже 500 000 осіб. Рідкісні варіанти кодування аналізували за допомогою тестів навантаження на гени, зосереджуючись на рідкісних варіантах прогнозованої втрати функції (pLOF) у 17 979 генах. Були також проведені вторинні тести на рідкісні міссенс-варіанти.

Були включені варіанти з незначними частотами алелів нижче 1%, за винятком генних масок із кумулятивною кількістю алелів нижче 10. Асоціації перевірялися за допомогою загальногеномної регресії з поправкою на вік, стать і основні компоненти, зі значенням, встановленим на P <2,77 × 10 − 6 . Аналіз чутливості та реплікація у зовнішніх наборах даних забезпечили надійність. Експресію білка та рибонуклеїнової кислоти (РНК) оцінювали для генів зі значними варіантами pLOF.

PRS було розраховано для впливу загальних генетичних варіацій, нормалізованих до середнього значення 0 зі стандартним відхиленням (SD) 1. Співвідношення шансів (OR) для ФП було отримано з моделей логістичної регресії. Ризики виникнення ФП, кардіоміопатії та СН оцінювали за допомогою регресійних моделей Кокса з поправкою на клінічні фактори ризику з подальшим спостереженням до встановлення діагнозу ФП, смерті або завершення дослідження.

Результати дослідження

Дослідження провело тести на асоціацію на основі генів у екзомі 403 990 осіб. Вихідні характеристики вказували на середній вік 58 років, з них 54,1% жінок. Загалом 31 124 особи з ФП були визначені як випадки, тоді як 372 871 служили контрольними. Значні зв’язки між варіантами AF і pLOF були виявлені в Plakophilin 2 (PKP2), Catenin Alpha 3 (CTNNA3), відкритій рамці зчитування 71 хромосоми 10 (C10orf71), лізиндеметилазі 5B

Гени (KDM5B), Titin (TTN) і Ribosomal Protein L3 (RPL3L). Про асоціації для TTN і RPL3L повідомлялося раніше. Ці висновки були відтворені на зовнішній когорті з 17 910 осіб з ФП та 149 348 контрольних. Аналіз експресії білків і РНК показав, що більшість асоційованих генів переважно експресуються в кардіоміоцитах.

Вторинний аналіз зосереджувався на варіантах pLOF у серцевих ізоформах TTN і конститутивно експресованих екзонах, що виявило ще більше OR для ФП. Крім того, тести на основі вторинних генів для рідкісних місенс-варіантів виявили зв’язок із фактором убіквітування E4B (UBE4B). Аналіз чутливості підтвердив надійність результатів, за винятком RPL3L і UBE4B. Аналіз PRS показав значне OR для ФП, причому комбінована варіантна модель PRS і pLOF вказує на помітне підвищення OR для AF у групах високого ризику. Комбіноване OR для ФП у групах високого ризику становило 7,08 (95% ДІ, 6,03-8,28).

Оцінка ризику випадкової ФП виключала осіб із поширеною ФП, СН або кардіоміопатією на початку дослідження. Під час середнього періоду спостереження, який становив 13,3 року, у 24 061 особи був діагностований випадок ФП. Ті з високим PRS і рідкісним варіантом pLOF мали значно підвищений коефіцієнт ризику (HR) для випадкової ФП порівняно з групами низького ризику. Аналіз абсолютного ризику показав, що сукупна частота ФП становить 28,55% до 80 років для осіб із високим ризиком порівняно з 8,1% для груп з низьким ризиком. Аналіз чутливості у неспоріднених осіб підтвердив ці висновки.

Генетична схильність до ФП також впливає на ризик СН та кардіоміопатії. Рідкісні варіанти pLOF у генах, асоційованих з ФП, призвели до підвищення ЧСС для випадків ФП, кардіоміопатії та СН. Виключення варіантів TTN послабило ці ефекти, особливо для кардіоміопатії та СН. ФП PRS була значно пов’язана з ФП, але не з кардіоміопатією чи СН. В осіб, у яких діагностовано ФП після включення, рідкісні варіанти pLOF були пов’язані зі збільшенням ЧСС для кардіоміопатії, але не при виключенні варіантів TTN або розгляді PRS. В іншій підгрупі з випадковою кардіоміопатією або серцевою недостатністю не було виявлено значущих зв’язків між варіантами pLOF або PRS та випадковою ФП. Аналіз чутливості та застосування 30-денного пільгового періоду суттєво не змінили результати.

Висновки

Підсумовуючи, у цьому дослідженні генетичної асоціації дослідники проаналізували дані секвенування цілого екзому понад 400 000 учасників Біобанку Великобританії, у тому числі 31 000 із ФП. Вони ідентифікували рідкісні варіанти pLOF у кількох генах, що значно підвищує ризик ФП. Поєднання PRS з цими рідкісними варіантами ще більше підвищило ризик виникнення ФП. Нові асоціації були знайдені з CTNNA3 і KDM5B, підтверджуючи зв'язки з TTN і PKP2. Отримані результати свідчать про те, що включення як поширених, так і рідкісних генетичних варіацій може посилити стратифікацію ризику ФП, підтримуючи генетичне тестування в конкретних групах пацієнтів, особливо з ранньою появою ФП.

ДЖЕРЕЛО: https://www.news-medical.net

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.