Лепра: in vivo перепрограмування бактеріями сприяє регенерації печінки без фіброзу та пухлиногенезу

Стимулювання росту та омолодження органів дорослої людини є ідеалізованими стратегіями лікування дисфункції внаслідок хвороби, травми або старіння. Такі стратегії повинні залучати висококоординовані багатолінійні функції in vivo. Хоча моделі in vitro, органоїди та міні-органи мають потенціал для відкриття ліків, моделювання захворювань та регенеративної медицини, їм не вдається змоделювати необхідну складність на рівні органу. Отже, незважаючи на прогрес у таких підходах, жодна поточна стратегія не забезпечує ефективного відновлення чи омолодження дорослих органів при хронічних захворюваннях або захворюваннях, пов’язаних зі старінням.

Печінка є зразковим органом для вивчення росту та регенерації. На відміну від інших солідних органів, доросла печінка має здатність відновлювати попередню масу після втрати тканини. При хронічному захворюванні печінки людини повторювані запальні пошкодження та загибель паренхіматозних клітин стимулюють регенеративне відновлення клітинної маси печінки паралельно із реакцією на загоєння ран. При цирозі зберігається певна регенеративна здатність, хоча повне одужання неможливе, а трансплантація залишається єдиним методом лікування. Хронічні травми пов’язані з підвищеним ризиком злоякісних новоутворень, який є  найвищим при хронічних вірусних інфекціях. Ендогенні шляхи регенерації пошкодженої печінки залишаються погано охарактеризованими, а нерозуміння сприяє відсутності прорегенеративних клінічних стратегій. Оскільки тягар хвороб печінки для здоров’я та економіки швидко зростає, відсутність таких стратегій репарації є критичною. Крім того, старіюча печінка більш схильна до прогресуючих захворювань, оскільки фізіологічні функції погіршуються. Підтримка здорової печінки для здорового старіння має вирішальне значення, оскільки це прямо чи опосередковано впливає на роботу інших органів, але не існує стратегій омолодження, які б уповільнили або повернули назад зниження функції печінки під час старіння.

Сучасне дослідження регенерації печінки використовує короткоживучі моделі гризунів, які потребують втрати гепатоцитів для стимуляції регенерації що припиняється, коли початковий розмір печінки досягається. Механізми зупинки відповіді після досягнення попереднього розміру органу невідомі. Можливість обійти таке обмеження верхньої межі дозволить вивчити регенерацію без попереднього пошкодження печінки. Розуміння того, як регенеративний механізм може бути задіяний de novo, забезпечить зміну парадигми відростання дорослих органів і клінічні стратегії омолодження, які могли б скоротити або замінити трансплантацію, але така модель in vivo наразі недоступна.

Недавні дослідження з використанням надмірної експресії факторів OSKM (Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc), які спочатку генерували індуковані плюрипотентні стовбурові клітини (iPSC) із соматичних клітин показали доказ принципу, що переналаштування клітин-попередників на стадію-попередник тієї ж лінії дозволяє регенерувати та омолоджувати тканини.

Дослідження біології взаємодії Mycobacterium leprae (ML) і господаря призвело до виявлення природної здатності ML модулювати пластичність і регенеративні властивості дорослих клітин Шванна, частково перепрограмуючи їх у стан клітин-попередників/стволових клітин. На рівні хазяїна репрограмування, викликане ML, сприяє росту інфікованих тканин, що дозволяє розмножуватися бактеріям. Ці залежні від господаря особливості ML без цитопатичних або несприятливих ефектів під час фази встановлення інфекції дозволяють використовувати ML як еволюційно адаптовану бактеріальну модель для розгляду невизначених ендогенних шляхів господаря.

Що з’ясували дослідники?

Використовуючи еволюційно вдосконалену бактеріальну  модель in vivo —  М. leprae  та його природного тваринного хазяїна, дев’ятиполосого броненосця — дослідники представили модель росту печінки дорослої людини без побічних ефектів під час фази встановлення інфекції. Ця природна модель може сприяти розкриттю in vivo ендогенних шляхів, які ефективно відновлюють ріст печінки, з потенційними терапевтичними наслідками для безпечнішої регенерації та омолодження печінки.

Зростання, викликане травмою або гепатектомією, припиняється, коли досягається початковий розмір печінки, але механізм зупинки регенеративної реакції невідомий. Здатність обійти таке обмеження верхньої межі дозволить вивчати механізми регенерації без попереднього пошкодження або втрати клітин. Наші результати показують, що ML залучає ендогенні регенеративні шляхи печінки, стимулюючи ріст органів in vivo та зберігаючи при цьому непорушену архітектуру, судинні системи та функціональність. Незважаючи на те, що ця еволюційно вдосконалена модель in vivo є несподіваною та нетрадиційною, вона може покращити наше розуміння природного регенеративного механізму та визначити, як його можна задіяти de novo дозволити нові стратегії відростання органів для потенційного клінічного використання, концептуальний прогрес із ширшими наслідками для регенеративної медицини.

Беручи до уваги строго залежний від хазяїна внутрішньоклітинний спосіб життя та обмежені гени, що кодують білок, не дивно, що ML розробив складні стратегії, що викликають проліферацію, регенерацію та ріст клітин господаря. ML також може використовувати регенеративні та метаболічні властивості печінки. Метаболічно багате мікрооточення печінки компенсує відомі метаболічні дефекти ML, індукуючи численні метаболічні гени в інфікованій печінці. Оскільки спостережуваний здоровий ріст печінки in vivo не стимулюється іншими видами бактерій або медикаментозним лікуванням, ріст печінки є специфічним для ML. Підтримка розширеної функціональної печінки дозволяє залежно від клітини-господаря внутрішньоклітинного бактеріального розмноження під час фази встановлення інфекції. Враховуючи змінну присутність імунних клітин, але відсутність гістологічної смерті клітин або фіброзу, можна припустити, що частина адаптації відповіді господаря за допомогою ML включає модуляцію вродженої активності імунних клітин, запобігаючи пошкодженню тканин.

ML переймає пластичність і регенеративні властивості дорослих клітин Шванна шляхом часткового перепрограмування їх у стан, подібний до нейронних попередників/стволових клітин, що дозволяє бактеріальному розмноженню та поширенню. Дослідники показали, що ML також сприяє проліферації клітин Шванна дорослої людини — знахідка, відтворена in vivo в клітинах броненосця Шванна, асоційованих із сенсорними нейронами. Перекладаючи це індуковане бактеріями часткове перепрограмування на ріст органів печінки in vivo, дослідники роблять висновок про те, що ML використовує подібну еволюційно вдосконалену стратегію в печінці дорослих шляхом часткового перепрограмування гепатоцитів in vivo в клітини-попередники печінки, що призводить до проліферації та подальшої повторної диференціації при впливі до нішевих факторів, створених у мікросередовищі, створеному бактеріями, сприятливому для регенерації тканин. Дійсно, численні тканиноспецифічні маркери попередників були реактивовані або активовані в інфікованій печінці. Гетерогенна in situ-експресія FoxA1/2, яка не виявляється в неінфікованій печінці, була легко ідентифікована в середніх гепатоцитах, нещодавно визначених як основне джерело гепатоцелюлярного поповнення гомеостазу печінки. Розуміння цих механізмів може дати інформацію про нові омолоджуючі втручання як для печінки, так і для інших старіючих органів дорослої людини. Найважливіше: уявлення про те, як регенеративний механізм може бути задіяний de novo в довгоживучій моделі великого ссавця, потенційно дозволить розробити нові та безпечніші стратегії відростання органів для клінічного використання, які могли б зменшити або замінити потребу в трансплантації або омолодженні старіючої печінки, що може сприяти здоровому старінню.

ДЖЕРЕЛО: https://www.cell.com