Цефепім під питанням: новий аналіз знову показав сигнал щодо смертності

У великому систематичному огляді та байєсівському метааналізі 110 рандомізованих досліджень цефепім асоціювався з вищою ймовірністю смерті порівняно з іншими β-лактамними антибіотиками. Водночас автори прямо застерігають: результати не означають, що препарат слід припинити використовувати — вони радше повертають питання його безпеки, дозування та місця в клінічних рекомендаціях.

Дослідження опубліковане 10 вересня 2026 року в JAMA Network Open. Автори проаналізували рандомізовані клінічні дослідження, у яких цефепім порівнювали з іншими β-лактамами, а основною кінцевою точкою була загальна смертність — переважно 30-денна або найближча до цього терміну, якщо інший часовий показник був передбачений конкретним дослідженням.

Чому безпеку цефепіму знову переглянули

Цефепім — цефалоспорин широкого спектра з активністю проти Pseudomonas aeruginosa та багатьох грамнегативних збудників. Він використовується, зокрема, при фебрильній нейтропенії та інфекціях, спричинених мікроорганізмами з ризиком продукції AmpC β-лактамаз.

Питання потенційного впливу препарату на смертність виникло ще у 2007 році, коли попередній метааналіз повідомив про підвищення ризику смерті порівняно з іншими β-лактамами. Згодом аналіз FDA, до якого включили неопубліковані дані виробника, не підтвердив статистично значущого збільшення смертності. Через суперечливість результатів питання залишалося відкритим.

Новий аналіз мав на меті зібрати максимально повний масив рандомізованих даних і оцінити не лише традиційний статистичний поріг, а ймовірність того, що ризик смерті при застосуванні цефепіму справді вищий.

110 досліджень і понад 22 тисячі пацієнтів

До метааналізу увійшли 110 рандомізованих клінічних досліджень із 22 608 пацієнтами. Цефепім отримували 11 726 учасників, інший β-лактам — 10 882. Пошук охоплював Medline, Embase, Cochrane Central, Web of Science, ClinicalTrials.gov, реєстр ВООЗ та LILACS до 25 травня 2026 року.

Загальна смертність становила 6,6% у групі цефепіму проти 6,2% у групах порівняння.

При включенні всіх 110 досліджень об’єднане відношення шансів смерті становило OR 1,10; 95% credible interval 0,98–1,24, а байєсівська ймовірність того, що OR перевищує 1, — 94,4%.

Тобто 95% credible interval у повному аналізі ще включав значення відсутності ефекту, але загальний розподіл даних із високою ймовірністю зміщувався в бік більшої смертності при застосуванні цефепіму.

У опублікованих дослідженнях сигнал був сильнішим

Окремо автори проаналізували 73 опубліковані рецензовані РКД, які включали 15 411 пацієнтів.

У цьому аналізі відношення шансів смерті становило 1,17 (95% CrI 1,02–1,34), а ймовірність більшої смертності при використанні цефепіму — 98,6%.

У Key Points автори оцінюють можливий number needed to harm у межах 111–227, тобто абсолютна різниця ризику залишається невеликою, але при широкому застосуванні препарату потенційно може мати клінічне значення.

У дорослих сигнал є, у дітей — ні

При аналізі дорослих у 57 дослідженнях відношення шансів смерті становило 1,18 (95% CrI 1,03–1,35), а ймовірність шкоди — 98,9%.

У дітей результати були іншими: у 16 дослідженнях OR становив 1,00 (95% CrI 0,66–1,54), а ймовірність підвищення ризику — лише 50,9%. Загальна смертність у педіатричній популяції була значно нижчою — близько 2,5%.

Тобто сигнал, який бачимо в загальному аналізі, переважно формується даними дорослих пацієнтів.

Чи має значення, з яким β-лактамом порівнювали цефепім

Найбільше досліджень порівнювали цефепім із цефтазидимом.

Для цього порівняння OR смертності становив 1,30 (95% CrI 1,06–1,62), а ймовірність вищої смертності — 99,3%.

Порівняно з карбапенемами OR становив 1,26 (95% CrI 0,95–1,66), а з піперациліном/тазобактамом — 1,09 (95% CrI 0,87–1,34).

Водночас автори не трактують ці підгрупові результати як доказ того, що конкретний альтернативний β-лактам автоматично є кращим вибором у кожного пацієнта.

Питання може бути не лише в самому препараті, а й у дозуванні

Цікавим виявився і аналіз залежно від дози.

При дозах нижче 2 г кожні 12 годин ймовірність OR >1 становила 80,5%. Для схем ≥2 г кожні 12 годин вона зростала до 93,7%, а для ≥2 г кожні 8 годин — до 94,6%.

У супровідному коментарі в JAMA Network Open автори пропонують розглядати отриманий сигнал не лише як проблему самого препарату, а й як можливе питання його терапевтичного вікна та оптимального дозування. Вони підкреслюють необхідність проспективних досліджень із сучасною корекцією дози та моніторингом експозиції.

Одна з можливих причин, які раніше обговорювалися в літературі, — нейротоксичність цефепіму, особливо при високих концентраціях та порушенні функції нирок. Але новий метааналіз не встановлює конкретного механізму, який пояснював би різницю у смертності.

Опубліковані й неопубліковані дослідження дали різні результати

Це одне з найважливіших обмежень роботи.

До загального аналізу увійшли 25 неопублікованих досліджень, наданих FDA, результати яких зміщували оцінку в протилежний бік порівняно з опублікованою літературою.

Саме через таку розбіжність автори оцінили загальну достовірність доказів як помірну, знизивши її через неоднорідність і можливе publication bias.

Після публікації метааналізу з’явилася й окрема дискусія щодо того, наскільки правильно включати до основного аналізу неопубліковані дослідження, методологію та повні результати яких неможливо незалежно оцінити. Це ще раз підкреслює, що отримані дані слід трактувати як сигнал безпеки, а не остаточний доказ причинного збільшення смертності.

Що це означає для клінічної практики

Автори не закликають відмовлятися від цефепіму.

У висновку вони прямо зазначають: аналіз не означає, що препарат більше не слід використовувати. Натомість результати мають спонукати до обережнішої оцінки його місця в терапії конкретного пацієнта, подальших досліджень оптимального дозування та врахування нового сигналу при майбутньому оновленні клінічних рекомендацій.

Тобто практичний висновок наразі не звучить як «цефепім небезпечний». Коректніше:

у великому масиві рандомізованих досліджень з’являється послідовний сигнал потенційно вищої смертності, особливо серед дорослих, але його величина невелика, причини не встановлені, а результати опублікованих і неопублікованих досліджень помітно відрізняються.

Саме тому це питання потребує не автоматичної відмови від препарату, а точнішого визначення кому, коли і в якій дозі цефепім забезпечує найкращий баланс ефективності та безпеки.

ДЖЕРЕЛО: JAMA Network Open

На платформі Accemedin багато цікавого! Аби не пропустити — підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.