CAR-T терапія показала перспективні результати при рефрактерному ревматоїдному артриті

У дослідженні I фази шість пацієнтів із тяжким серопозитивним ревматоїдним артритом, який не відповідав на стандартне лікування, отримали одноразову CD19 CAR-T терапію. Активність захворювання зменшилася в усіх учасників, а половина досягла ремісії за DAS28-CRP та відповіді ACR70. Водночас це раннє неконтрольоване дослідження, основною метою якого була оцінка безпеки.

CAR-T терапія традиційно асоціюється з онкогематологією, однак останніми роками здатність модифікованих Т-клітин глибоко виснажувати В-клітинну популяцію активно досліджують і при автоімунних захворюваннях.

У Nature Medicine опубліковано результати нерандомізованої частини I фази дослідження COMPARE, у якому оцінили аутологічну повністю людську CD19 CAR-T терапію у пацієнтів із тяжким, резистентним до лікування серопозитивним ревматоїдним артритом.

Шість пацієнтів із тяжким рефрактерним РА

У дослідження увійшли шість пацієнтів — троє чоловіків і троє жінок — із тяжким ACPA-позитивним ревматоїдним артритом, який не контролювався попередньою терапією.

Перед введенням CAR-T клітин усі хворобомодифікувальні протиревматичні препарати припинили. Після стандартної лімфодеплеційної терапії пацієнтам одноразово ввели CD19 CAR-T клітини.

Спостереження тривало від 36 до 52 тижнів.

Головною метою I фази була не оцінка ефективності, а безпека лікування, насамперед частота та тяжкість синдрому вивільнення цитокінів, нейротоксичності та інших небажаних явищ протягом перших чотирьох тижнів.

Синдром вивільнення цитокінів виник у всіх пацієнтів

Синдром вивільнення цитокінів (CRS) розвинувся у всіх шести учасників, однак усі випадки були 1-го або 2-го ступеня тяжкості.

Випадків синдрому нейротоксичності, асоційованої з імунними ефекторними клітинами (ICANS), не зареєстрували.

Також не було серйозних небажаних явищ.

В одного пацієнта виникла дозолімітуюча токсичність — підвищення рівня трансаміназ 3-го ступеня, яке повністю минуло без залишкових наслідків.

За оцінкою дослідників, результати щодо короткострокової переносимості дозволили перейти до II фази дослідження.

CAR-T клітини виснажували В-клітини не лише в крові

Після терапії дослідники зафіксували виражене виснаження CD19-позитивних В-клітин як у периферичній крові, так і в тканинах.

Це супроводжувалося поступовим зниженням рівня автоантитіл.

У чотирьох із шести пацієнтів відбулася сероконверсія щодо ACPA, спрямованих проти мутованого цитрулінованого віментину, а у п’яти з шести — щодо ревматоїдного фактора IgM.

Такі зміни підтримують концепцію, що глибока елімінація В-клітин може не лише тимчасово пригнічувати запалення, а й суттєво впливати на автоантитільну відповідь.

Активність артриту зменшилася в усіх учасників

Попри припинення імуносупресивної терапії, клінічне покращення спостерігалося в усіх шести пацієнтів.

На момент останнього спостереження медіанне зниження DAS28-CRP становило 34%.

Особливо виражений ефект спостерігали у половини учасників:

3 із 6 пацієнтів досягли ремісії за DAS28-CRP, а також відповіді ACR70, тобто щонайменше 70% покращення за критеріями Американського коледжу ревматології.

Для пацієнтів із тяжким захворюванням, яке раніше не відповідало на кілька терапевтичних стратегій, такий сигнал клінічної активності є важливим. Однак через дуже малу кількість учасників його не можна трактувати як підтверджену ефективність.

Чому В-клітинне «перезавантаження» може працювати при РА

Ревматоїдний артрит є автоімунним захворюванням, у патогенезі якого В-клітини беруть участь через продукцію автоантитіл, презентацію антигенів і регуляцію запальної відповіді.

Звичайна В-клітинно-спрямована терапія вже використовується при РА, однак CAR-T підхід потенційно забезпечує значно глибше та триваліше виснаження CD19-позитивних клітин.

Теоретично це може створити умови для своєрідного «перезавантаження» патологічної В-клітинної відповіді.

У цьому дослідженні така концепція отримала додаткову підтримку через одночасне зменшення активності захворювання та поступове зниження автоантитіл.

Поки що це не новий стандарт лікування РА

Результати виглядають перспективно, але мають дуже суттєві обмеження.

Йдеться лише про I фазу дослідження за участю шести пацієнтів, без контрольної групи та рандомізації. Головним завданням була оцінка безпеки, тоді як ефективність аналізувалася як вторинний та дослідницький результат.

Також необхідно встановити, наскільки тривалим буде клінічний ефект, чи відновлюватиметься автоімунна активність після повернення В-клітин і якими будуть довгострокові ризики інфекцій та інших ускладнень.

Тому CD19 CAR-T терапію наразі слід розглядати як експериментальний підхід для вкрай тяжкого, рефрактерного ревматоїдного артриту, а не як альтернативу стандартній терапії для широкої популяції пацієнтів.

Що далі

Отримані результати дозволили перейти до II фази дослідження COMPARE.

Подальші дослідження мають визначити, чи відтворюється клінічний ефект у більшій групі пацієнтів, наскільки довго зберігається ремісія та чи може одноразове клітинне втручання забезпечити тривалий контроль захворювання без постійної імуносупресії.

Не менш важливим буде порівняння ризиків CAR-T терапії з її потенційною користю, адже процедура потребує лімфодеплеції та може супроводжуватися специфічними токсичними реакціями.

Головний висновок

У невеликому дослідженні I фази одноразова CD19 CAR-T терапія у шести пацієнтів із тяжким ACPA-позитивним рефрактерним ревматоїдним артритом продемонструвала прийнятну короткострокову переносимість і виражену біологічну активність.

Активність захворювання зменшилася в усіх пацієнтів, а троє з шести досягли ремісії за DAS28-CRP та відповіді ACR70. Одночасно відбувалося глибоке виснаження В-клітин і зниження автоантитіл.

Проте через малу вибірку та відсутність контрольної групи ці результати залишаються раннім сигналом потенційної ефективності, який потребує підтвердження у наступних фазах клінічних досліджень.

ДЖЕРЕЛО: Nature medicine

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.