Поширені знеболювальні препарати можуть прискорювати розвиток антибіотикорезистентності

Резистентність до антимікробних препаратів (АМР) є однією з найбільших глобальних загроз громадському здоров’ю XXI століття. За оцінками, у 2019 році 4,95 мільйона смертей у світі були пов’язані з АМР. Хоча основну увагу традиційно приділяють антибіотикам, дедалі більше досліджень свідчать, що неантибіотичні препарати (НП) — такі як діуретики, статини, інгібітори протонної помпи та знеболювальні — також можуть сприяти формуванню резистентності через непрямий вплив на мікробіом і механізми мутагенезу.

Команда дослідників з Університету Південної Австралії під керівництвом проф. Генрієтти Вентер поставила за мету оцінити потенційний мутагенний ефект поширених неантибіотичних препаратів у концентраціях, що відповідають рівням у кишковому середовищі пацієнтів похилого віку, які часто приймають поліфармакотерапію.
Зокрема, автори перевіряли, чи можуть такі препарати підсилювати мутагенез, індукований ципрофлоксацином, у Escherichia coli — представниці мікробіоти, що є типовою мішенню фторхінолонів при інфекціях сечових шляхів.

Дослідники використали дві модельні культури E. coli:

• BW25113 — похідний стандартного лабораторного штаму E. coli K-12;
• 6146 — клінічний штам, виділений із фекалій мешканця будинку для людей похилого віку

Було протестовано дев’ять неантибіотичних препаратів (NAM):
ібупрофен, диклофенак, парацетамол, фуросемід, метформін, аторвастатин, трамадол, темазепам та псевдоефедрин.
 Оцінювали:

• частоту мутацій під впливом NAM у присутності ципрофлоксацину;
• чутливість отриманих мутантів до різних антибіотиків;
• генетичні механізми резистентності за допомогою секвенування цілого геному.

Модель будинків для людей похилого віку обрана не випадково: мешканці цих закладів часто приймають до дев’яти препаратів щоденно (включно зі знеболювальними, антигіпертензивними, снодійними) та є одними з найбільших споживачів антибіотиків, особливо при інфекціях сечовивідних і дихальних шляхів.

Дослідження показало, що два найпоширеніші знеболювальні — ібупрофен та ацетамінофен — здатні значно підсилювати мутагенез, індукований ципрофлоксацином, у концентраціях, характерних для кишечника людини.

• В обох штамах E. coli відзначено збільшення кількості бактеріальних мутантів,
• а також вищу максимальну щільність клітин після експозиції препаратами.

Інші засоби, зокрема диклофенак та фуросемід, також збільшували частоту мутацій порівняно з контрольною групою (ципрофлоксацин + диметилсульфоксид), тоді як темазепам, трамадол та псевдоефедрин майже не впливали на мутаційну активність.

Було виявлено, що диклофенак підвищує біодоступність ципрофлоксацину, тобто його вплив на мутації не пов’язаний із зниженням ефективності антибіотика.
Комбінація ібупрофену та ацетамінофену не створювала кумулятивного ефекту: рівень мутацій відповідав дії ібупрофену окремо.
Втім, мутанти, індуковані подвійною експозицією, демонстрували вищий рівень резистентності до ципрофлоксацину.

У результаті дослідження встановлено, що мутанти обох штамів E. coli проявляли знижену чутливість щонайменше у 4 рази до низки антибіотиків.
 Резистентність зросла не лише до ципрофлоксацину (у деяких випадках — до 32-кратного збільшення MIC), але й до інших груп:

• β-лактамів (амоксицилін, цефтазидим, меропенем),
• левофлоксацину,
• міноцикліну.

Результати підкреслюють новий напрямок ризику розвитку антибіотикорезистентності — неантибіотичні препарати, особливо знеболювальні, що широко застосовуються без рецепта.
 В умовах тривалого догляду (nursing homes) ці ліки часто призначаються одночасно з антибіотиками, що може створювати внутрішнє «фармакологічне середовище», сприятливе до мутагенезу.

Ймовірні механізми:

• індукція оксидативного стресу,
• порушення репарації ДНК,
• зміна проникності клітинної мембрани,
• вплив на мікробіоту кишечника, який потенційно стає резервуаром резистентних штамів.

Це відкриття вказує, що поширене спільне застосування нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ) та антибіотиків може прискорювати розвиток АМР навіть у відсутності безпосереднього тиску селекції антибіотика.

Висновки

• Ібупрофен і ацетамінофен у концентраціях, характерних для кишечника, значно посилюють мутагенез, індукований ципрофлоксацином, у E. coli.
• Це спричиняє підвищену частоту антибіотикорезистентних мутантів, включно з перехресною резистентністю до β-лактамів та тетрациклінів.
• Комбінації неантибіотичних препаратів можуть збільшувати загальний потенціал резистентності, навіть без сумації мутаційного ефекту.
• Необхідно переглянути призначення НПЗЗ у поєднанні з антибіотиками, особливо в осіб похилого віку та в умовах тривалого догляду.
• Результати підтверджують потребу у мультидисциплінарних антимікробних програмах, які враховують усі фармакологічні взаємодії, а не лише антибіотики.

ДЖЕРЕЛО: Medscape

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.