Механізми та лікування легеневої артеріальної гіпертензії

Анотація

За останні 25 років спостерігається значний прогрес у лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), проте ця хвороба продовжує обмежувати тривалість та якість життя пацієнтів. Сучасні методи лікування здебільшого орієнтовані на симптоматичне полегшення через корекцію дисбалансу вазоактивних факторів. Інгібітори тирозинкінази, такі як іматиніб, показали покращення фізичної здатності та легеневої гемодинаміки, але їх застосування обмежується серйозними побічними ефектами. Розробка інгаляційних форм цих препаратів перебуває у стадії клінічних випробувань, що може знизити ризик системних побічних ефектів. Інші нові терапевтичні підходи включають застосування сотатерцепту, який блокує сигнальну передачу рецептора активіну типу IIA і вже отримав схвалення для використання в США. Майбутні досягнення зосереджуватимуться на функціонуванні правого шлуночка та персоналізованому підході до медицини. У цій статті підсумовуються механізми, що лежать в основі ЛАГ, оглядаються доступні методи лікування та їх обмеження, описуються нові препарати, що перебувають на стадії клінічних випробувань, та обговорюються перспективні напрямки досліджень.

Вступ

Легенева артеріальна гіпертензія (ЛАГ) є серйозним захворюванням, що характеризується підвищенням артеріального тиску в легеневих артеріях, що може призвести до порушення функції правого шлуночка та, у найгіршому випадку, до серцевої недостатності. Протягом останніх десятиліть були досягнуті значні успіхи в розумінні патофізіології ЛАГ та розробці нових терапевтичних стратегій. Незважаючи на це, ЛАГ залишається хронічним захворюванням з високим рівнем смертності, що підкреслює необхідність подальших досліджень і розробки ефективніших методів лікування.

Патофізіологія легеневої артеріальної гіпертензії

ЛАГ характеризується складною судинною патологією, яка включає проліферацію клітин, відкладення позаклітинного матриксу та запалення. Основні механізми розвитку ЛАГ включають дисбаланс між вазоконстрикторними та вазодилататорними факторами, зокрема, підвищення рівня ендотеліального вазоконстрикторного фактору (ЕВАФ) та натріуретичного пептиду типу C (NT-proBNP), а також зменшення рівня нітрат оксиду (NO) та простагландину (PGI2).

Проліферація клітин

Проліферація гладком’язових клітин артеріол сприяє звуженню легеневих судин та підвищенню периферичного опору. Цей процес є ключовим етапом у розвитку ЛАГ і є об’єктом нових терапевтичних стратегій, спрямованих на уповільнення або зворотнє регресування цієї патології.

Відкладення позаклітинного матриксу

Накопичення позаклітинного матриксу призводить до структурних змін у легеневих артеріолах, що знижує їх еластичність і сприяє підвищенню тиску. Фіброз легеневих судин є важливим фактором, що визначає прогресування захворювання.

Запалення

Запальні процеси відіграють значну роль у патогенезі ЛАГ. Запальні клітини, такі як макрофаги та Т-лімфоцити, виділяють прозапальні цитокіни та хемокіни, що сприяють проліферації клітин та розвитку фіброзу.

Сучасні методи лікування легеневої артеріальної гіпертензії

Вазодилататори

Серед основних методів лікування ЛАГ домінують вазодилататори, які спрямовані на розширення легеневих судин та зниження легеневого артеріального тиску. Сюди належать:

• Простагландин та її аналоги: мають сильний вазодилататорний ефект та здатні покращувати симптоматику пацієнтів.
• Ендотелін рецепторні антагоністи: блокують дію ендотеліну-1, зменшуючи вазоконстрикцію та проліферацію клітин.
• Фосфодієстеразні інгібітори: сприяють вазодилатації через підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ).

Нові терапевтичні підходи до лікування ЛАГ

Інгібітори тирозинкінази

Розробка інгаляційних форм інгібіторів тирозинкінази, таких як іматиніб, перебуває у стадії клінічних випробувань. Інгаляційне введення дозволяє досягти високої концентрації препарату в легеневих артеріолах при зниженні системних побічних ефектів. Це може суттєво покращити профіль безпеки цих препаратів та розширити їх застосування у пацієнтів з ЛАГ.

Терапія сотатерцептом

Сотатерцепт, як ліганд рецептора активіну типу IIA, показав значну ефективність у зниженні легеневого артеріального тиску та покращенні фізичної здатності пацієнтів. Однак, незважаючи на позитивні результати клінічних випробувань, тривала безпека препарату, особливо щодо серцево-судинної системи, залишається невідомою і потребує подальшого дослідження.

Майбутні напрямки в лікуванні ЛАГ

Функція правого шлуночка

Правий шлуночок є важливим детермінантом результатів у пацієнтів з ЛАГ. Майбутні дослідження повинні зосередитись на впливі терапії ЛАГ на функцію правого шлуночка, що може допомогти покращити прогнози та якість життя пацієнтів.

Глибоке фенотипування та персоналізована медицина

Індивідуальна відповідь на різні види лікування ЛАГ може суттєво відрізнятися між пацієнтами. Глибоке фенотипування, яке включає детальний аналіз генетичних, молекулярних та клітинних характеристик пацієнтів, може допомогти ідентифікувати біомаркери, що пов’язані зі специфічними реакціями на ліки. Це, в свою чергу, сприятиме розробці персоналізованого підходу до лікування ЛАГ, що підвищить ефективність терапії та знизить ризик побічних ефектів.

Нові молекулярні мішені

Подальші дослідження мають на меті виявлення нових молекулярних мішеней, що беруть участь у патогенезі ЛАГ. Це може включати дослідження сигнальних шляхів, пов’язаних з проліферацією клітин, метаболічними змінами та запальними процесами, що відкриває нові можливості для розробки таргетованих терапевтичних засобів.

Комбіновані терапії

Комбіновані терапії, що поєднують різні механізми дії, можуть забезпечити синергетичний ефект та покращити результати лікування. Наприклад, поєднання вазодилататорів з антипроліферативними препаратами може забезпечити більш ефективну корекцію гемодинамічних порушень та уповільнити прогресування судинної патології.

Висновок

Легенева артеріальна гіпертензія залишається серйозним захворюванням з високою смертністю, незважаючи на значний прогрес у розробці нових методів лікування. Сучасні терапевтичні підходи зосереджені на корекції дисбалансу вазоактивних факторів та антипроліферативних механізмах, проте їх застосування обмежується побічними ефектами та недостатньою ефективністю у довгостроковій перспективі. Нові терапевтичні стратегії, такі як інгаляційні інгібітори тирозинкінази та сотатерцепт, показують обнадійливі результати, але потребують подальших досліджень для визначення їх безпеки та ефективності. Майбутні досягнення в лікуванні ЛАГ будуть зосереджені на покращенні функції правого шлуночка, глибокому фенотипуванні пацієнтів та розробці персоналізованих терапевтичних підходів, що може суттєво підвищити якість життя та прогноз пацієнтів з цим захворюванням.

Ключові моменти

• Встановлені методи лікування ЛАГ характеризуються переважно судинорозширювальними діями, спрямованими на корекцію дисбалансу вазоактивних факторів.
• Інгібітори тирозинкінази, такі як іматиніб і сералутиніб, мають антипроліферативні властивості та показали ефективність у клінічних дослідженнях. Інгаляційне введення цих препаратів може зменшити ризик системних побічних ефектів, пов’язаних з пероральним прийомом.
• Терапія сотатерцептом, яка є лігандом рецептора активіну типу IIA, виявилася ефективною у пацієнтів з ЛАГ у клінічних дослідженнях. Проте тривала безпека препарату потребує подальшого вивчення.
• Вплив терапії ЛАГ на функцію правого шлуночка є важливою детермінантою результатів лікування і потребує подальших досліджень.
• Індивідуальна відповідь на лікування ЛАГ може відрізнятися, тому глибоке фенотипування та ідентифікація біомаркерів сприятимуть розробці персоналізованих терапевтичних підходів.

ДЖЕРЕЛО: Nature Reviews Cardiology

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.