Нові шляхи введення адреналіну при анафілаксії

У той час як анафілаксія вимагає негайного введення адреналіну шляхом автоін’єкції, використання цього лікування не є оптимальним. Таким чином, розробка нових форм адреналіну (наприклад, для інтраназального, сублінгвального та транскутанного шляхів) спрямована на полегшення використання препарату та зменшення постійних затримок у введенні пацієнтами та особами, які доглядають за ними. Огляд дослідження було представлено на 19-му франкомовному конгресі алергологів.

Анафілаксія — це важка та потенційно смертельна реакція гіперчутливості негайного типу з дуже різноманітними та динамічними клінічними проявами. Це вимагає швидкого розпізнавання для негайного лікування внутрішньом’язовим (ВМ) адреналіном (у передньобоковій стороні середини стегна).

Можна подумати, що цей рефлекс набутий, але у Франції, хоча кількість призначених пристроїв для автоін’єкції адреналіну (AAI) зростає протягом десятиліття, досягнувши 965 944 одиниць у 2022 році, це лікування першої лінії використовується недостатньо.

«У 2015 році лише 17,3% осіб, які звернулися до відділення невідкладної допомоги в регіоні Лотарингія, скористалися нею», — сказала Кетрін Нойкірх, доктор медичних наук, пневмолог у лікарні Біша–Клод Бернар у Парижі, Франція, із показниками 11,3% для дітей та 20,3% для дорослих.

Перегляньте записи заходів, що пройшли в межах Ukrainian Anesthesiology Week

Захворюваність на анафілаксію зростає

Приблизно 0,3% (95% ДІ, 0,1-0,5) населення переживуть епізод анафілаксії протягом свого життя. Захворюваність у Європі за всіма причинами становить від 1,5 до 7,9 випадку на 100 000 жителів на рік. Хоча анафілаксія зростає, пов’язана з нею смертність залишається низькою, коливаючись від 0,05 до 0,51 на мільйон на рік для ліків, від 0,03 до 0,32 на мільйон на рік для харчових продуктів і між 0,09 і 0,13 на мільйон на рік для отрути перетинчастокрилих.

Дані Європейського реєстру анафілаксії показують, що анафілаксія проявляється швидко після контакту з алергеном: 55% випадків відбувається протягом 10 хвилин і 80% протягом 30 хвилин. Крім того, двофазна реакція, яка може виникнути протягом 72 годин після впливу, спостерігається в < 5% випадків.

Хоча затримка в застосуванні адреналіну пов’язана з ризиком підвищення захворюваності та смертності, AAI значно знижує рівень помилок порівняно з ручним лікуванням із застосуванням ампул, голок і шприців. Це також зменшує пов'язані з цим ризики паніки. Однак існує кілька перешкод для використання адреналіну. Клінічні симптоми анафілаксії можуть бути оманливими, особливо якщо вона протікає без шкірних і кропив’яних проявів, а лише з гострим бронхоспазмом. Він може проявлятися у вигляді ізольованого набряку гортані без ураження травної системи, гіпотонії чи інших проблем з диханням.

Інші обмеження щодо використання адреналіну включають технічні труднощі та можливість неправильного введення, необхідність відповідних розмірів голок для пацієнтів з ожирінням, фобію голок, потенційні несприятливі наслідки ін’єкцій адреналіну, відсутність двох автоін’єкторів, обмеження, пов’язані зі зберіганням і громіздким транспортуванням, а також потреба в навчанні та практиці.

«Ці фактори сприяють недостатньому використанню адреналіну пацієнтами та особами, які доглядають за ними», — сказав Нойкірх, що призводить до затримок у необхідному введенні.

Перегляньте записи дводенного майстер-класу майстер-класі BreatheEasy Forum: Otolaryngology, Allergology, Pulmonology  

Критерії лікування адреналіном?

Аналіз, опублікований у 2023 році на основі даних фармаконагляду з 30 регіональних французьких центрів з 1984 по 2022 рік, включав 42 зареєстровані випадки (середній вік 33 роки; 26% діти) реакції на AAI, що, ймовірно, є заниженою оцінкою. Близько 40% випадків використання AAI відбувалося під час анафілаксії. Решта 60% були викликані зовнішніми реакціями. Основними причинами були випадкові ін’єкції, головним чином у пальці, і випадки, коли автоін’єктор не запускався, що підкреслювало важливість навчання пацієнтів.

У 2015 році Європейське агентство з лікарських засобів вимагало проведення фармакологічних досліджень ін’єкційного адреналіну на здорових добровольцях. Ці дослідження включають ультразвукове вимірювання болюсної ін’єкції, фармакокінетики (тобто всмоктування, розподілу, метаболізму та виведення) та фармакодинаміки (тобто ефекту препарату та механізму дії в організмі) з точною оцінкою серцево-судинних ефектів (наприклад, систолічний і діастолічний артеріальний тиск і частота серцевих скорочень).

Серед інформації, зібраної з різними продуктами, ультразвукові дослідження показали різну локалізацію болюсу адреналіну (тобто в м’язах у пацієнтів з нормальним ІМТ і переважно в жировій тканині у пацієнтів з ІМТ, що вказує на надмірну вагу та ожиріння). Наслідки цього відкриття досі невідомі.

У дослідженні із застосуванням 500 мкг адреналіну жінки з надмірною вагою або ожирінням продемонстрували відмінні фармакокінетичні та фармакодинамічні профілі порівняно з чоловіками з нормальною вагою, зі збільшенням площі під кривою (0-240 хв) і помітними змінами в часі ЧСС.

Внутрішньом’язове введення 0,5 мг викликає швидкий фармакокінетичний ефект у пацієнтів із нормальною вагою, надмірною вагою або ожирінням із затримкою другого піку в останньому випадку. Ця затримка, можливо, є наслідком початкового місцевого звуження судин через адреналін.

Рання пікова концентрація в плазмі досягається через 5-10 хвилин для AAI, з більшою швидкістю для деяких препаратів.

Крім того, розмір голки не є найважливішим фактором. Швидше, це сила і швидкість ін'єкції, які можуть змінюватися залежно від AAI.

Крім того, оптимальна концентрація адреналіну в плазмі для лікування анафілаксії невідома; дослідження не можна проводити під час анафілаксії. З погляду фармакокінетики, невелика серія виявила, що збільшення товщини шкіри або м’язів уповільнює всмоктування.

Рекомендуємо переглянти лекцію «Анафілаксія та анафілактичний шок: алгоритм дій для порятунку пацієнта» Олеся Олеговича Єгорова

Інтраназальний адреналін

Для сприяння швидкому використанню адреналіну та переконання пацієнтів, які не бажають носити та використовувати адреналін, розробляються інтраназальні, сублінгвальні або транскутанні форми.

Три інтраназальних форми адреналіну вже добре розроблені.

Порівняння інтраназального адреналіну й AAI показує, що перший має задовільний фармакокінетичний і фармакодинамічний ефекти.

У фазі 1 рандомізованого перехресного дослідження за участю 42 здорових дорослих порівнювали фармакокінетичні ефекти адреналіну, а також внутрішньом’язового адреналіну 0,3 мг, було зроблено декілька спостережень. Для разової дози максимальна концентрація була нижчою.

Однак при повторних дозах, введених з інтервалом у 10 хвилин, була вищою. На цій стадії фармакодинамічні відповіді на інтраназальні продукти принаймні можна порівняти з відповідями дозволених ін’єкційних продуктів.

Порівняння фармакодинамічних ефектів, таких як систолічний і діастолічний артеріальний тиск і частота серцевих скорочень, адреналіну та AAI прийшло до висновку, що профіль інтраназального адреналіну перевершує профіль епінефрину артикаїну внутрішньом’язово.

У пацієнтів з алергічним ринітом в анамнезі концентрація адреналіну підвищується, тоді як час досягнення максимальної концентрації в плазмі (Tmax) зменшується. Низький артеріальний тиск не перешкоджає засвоєнню інтраназального адреналіну перевіряється американськими та європейськими органами охорони здоров’я.

Інтраназальне всмоктування сухого порошку адреналіну швидше, ніж епінефрину артикаїну, що забезпечує клінічну перевагу в короткому терапевтичному вікні для лікування анафілаксії.

У відкритому дослідженні, проведеному за участю 12 дорослих із сезонним алергічним ринітом без астми, порівнювали фармакокінетику, фармакодинаміку та безпеку адреналіну між 1,6 та 3,2 мг, який вводили інтраназально з або без назального введення алергену, та IM. Епінефрину артикаїн 0,3 мг. Фармакокінетика залежить від пацієнта. Попри це, назальний адреналін мав коротший Tmax _, подвоєний Cmax _після піку провокації алергеном і більшу площу під кривою через 8 годин після введення порівняно зепінефрину артикаїн. Фармакодинамічні ефекти, порівняні з ефектами епінефрину артикаїну, спостерігалися через 15 хвилин – 4 години після введення. Переносимість була хорошою, з легкими місцевими побічними ефектами. Порошок трохи краще осідає в носовій порожнині. Він зберігає стабільність протягом 6 місяців при температурі 40 °C і відносній вологості 75% і протягом 2 років при температурі 25 °C і відносній вологості 60%.

Сублінгвальний форми адреналіну

Епіпену артикаїн — це сублінгвальна плівка, призначена для швидкого введення адреналіну 1, який є проліками адреналіну. Продукт має розмір поштової марки, важить < 30 г і розчиняється при контакті з язиком.

Дослідження EPIPHAST II було багатоперіодним перехресним дослідженням фази 1, проведеним за участю 24 здорових дорослих (віком 24-49 років), які були випадковим чином розподілені на приймання 12 або 0,3 мг адреналіну ручного внутрішньом’язового введення адреналіну протягом перших двох періодів. Всі учасники отримували 0,3 мг епінефну артикаїну в останній період.

Епінефрину артикаїн 0,3 мг призводив до вищого C _max, ніж сублінгвальний -109 12 мг мав найшвидший середній T _max 12 хвилин. Площі під кривою сублінгвально 12 мг були між площами епінефрину артикаїну 0,3 мг та адреналіну в/м ручним способом 0,3 мг.

При застосуванні сублінгвального адреналіну 12 мг спостерігалося раннє підвищення систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску та частоти серцевих скорочень. Зміни були більш вираженими при використанні сублінгвального адреналіну 12 мг, попри більш високу Cmax _при епіфнефрину артикаїну 0,3 мг.

Частина 3 дослідження EPIPHAST оцінювала вплив їжі (тобто сендвіча з арахісовим маслом) на фармакокінетику сублінгвального адреналіну 12 мг у 24 здорових дорослих. Залишки їжі в ротовій порожнині істотно не вплинули на фармакодинамічні параметри, і жодних побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, не повідомлялося.

Дослідники прийшли до висновку, що поглинання сублінгвального адреналіну 12 мг не буде змінено «реальними» ситуаціями, якщо його використовувати під час їжі. «Ці результати свідчать про те, що сублінгвальна плівка адреналіну може бути багатообіцяючою в реальних ситуаціях», — сказав Нойкірх, особливо у випадках харчової алергії з нещодавнім вживанням алергенної їжі.

Транскутанний адреналін

Черезшкірна форма адреналіну, яка використовується через спеціальний пристрій, розроблений  компанією та поставляється у формі AAI, яка не потребує голки. У цьому проєкті, який фінансується Європейським Союзом, використовується газогенератор, який проштовхує препарат на дуже високій швидкості через шкіру за 50 мілісекунд. Цей спосіб дозволяє зберігати ліки тривалий час.