Дослідження показує, чому жінки піддаються більшому ризику аутоімунних захворювань

Десь від 24 до 50 мільйонів американців мають аутоімунне захворювання, стан, при якому імунна система атакує наші власні тканини. Чотири з п'яти цих людей — жінки.

Ревматоїдний артрит, розсіяний склероз і склеродермія є прикладами аутоімунних розладів, що характеризуються однобоким співвідношенням жінок і чоловіків. Співвідношення для вовчака становить 9:1; для синдрому Шегрена це 19:1.

Вчені Стенфордського відділу медицини та їхні колеги простежили цю невідповідність до найбільш фундаментальної особливості, яка відрізняє біологічних самок ссавців від самців, що, можливо, прокладає шлях для кращого способу прогнозування аутоімунних розладів до їх розвитку.

«Як практикуючий лікар я спостерігаю багато пацієнтів з вовчаком і склеродермією, тому що ці аутоімунні розлади проявляються на шкірі», — сказав Говард Чанг, доктор медичних наук, доктор філософії, професор дерматології та генетики та дослідник Медичного інституту Говарда Хьюза. «Переважна більшість цих пацієнтів — жінки».

Чанг, професор дослідження раку зі штату Вірджинія та DK Ludwig і директор програми РНК-медицини, є старшим автором дослідження, опублікованого в Cell . Доктор філософії Діана Доу, яка займається фундаментальними дослідженнями життя, є його головним автором.

Мовчання другого Х

У жінок занадто багато хорошого: це називається Х-хромосома.

У всьому царстві ссавців біологічна стать визначається наявністю в кожній жіночій клітині двох Х-хромосом. Чоловічі клітини містять лише одну Х-хромосому в парі з набагато коротшою, яка називається Y-хромосомою.

Коротка Y-хромосома містить лише кілька активних генів. Без Y-хромосоми цілком реально жити повноцінним життям. Насправді більш ніж половина людей на Землі — жінок — не мають Y-хромосоми, і з ними все добре. Але жодна клітина ссавців, чоловіча чи жіноча, не може вижити без принаймні однієї копії Х-хромосоми, яка містить багато сотень активних білок — специфічних генів.

Однак, наявність двох Х-хромосом ризикує виробленням у кожній жіночій клітині вдвічі більшої кількості білків, визначених Х-хромосомою, але не Y-хромосомою. Таке масове перевиробництво такої кількості білків було б смертельним.

Природа винайшла розумний, хоча й складний, обхідний шлях під назвою інактивація Х-хромосоми. На початку ембріогенезу кожна клітина новонародженої самки ссавця приймає самостійне рішення про припинення активності однієї чи іншої з двох Х-хромосом. Щойно це рішення прийнято, воно передається нащадкам цих клітин у плоді, що розвивається. Таким чином, у жіночій клітині виробляється однакова кількість кожного білка, визначеного Х-хромосомою, як і в чоловічій.

Як виявили дослідники, інактивація Х-хромосоми може призвести до аутоімунних розладів, але інші фактори також можуть спричинити ці розлади, тому іноді вони розвиваються у чоловіків.

Чудовий еквалайзер

Інактивація Х-хромосоми досягається завдяки молекулі під назвою Xist. Ген Xist присутній на всіх Х-хромосомах, включаючи єдину чоловічу клітину. Але сам Xist виробляється лише тоді, коли X-хромосома, на якій знаходиться його ген, є однією з відповідної пари XX, і виробляється та розгортається лише на одному члені цієї пари.

Xist складається з РНК, речовини, найбільш відомої як простодушний месенджер, який передає інструкції генів щодо створення білків до внутрішньоклітинних машин, які їх виробляють. Проте РНК може зробити набагато більше, ніж генетична інформація.

Існує стільки ж різних типів так званих довгих некодуючих молекул РНК (lncRNA) — довгих ділянок РНК, які не містять інструкцій для створення білків, — як і різновидів РНК, що кодують білок. Ці молекули lncRNA можуть розміщуватися на ділянках хромосом і змінювати ймовірність того, що клітинний механізм, який відповідає за зчитування генів у цих місцях, зробить це.

Xist, тип lncRNA, набагато довший за більшість. Xist покриває довгі ділянки однієї з двох Х-хромосом жіночої клітини ссавців, але завжди лише одну, скорочуючи вихід цієї хромосоми до нуля або близько до нього. Інша Х-хромосома, залишена непорушеною, викачує рівно стільки РНК-кодованих інструкцій, щоб клітина продовжувала гудіти.

Але проникнення Xist в додаткову Х-хромосому генерує дивні комбінації lncRNA, білків, які зв’язуються з нею, інших білків, які зв’язуються з цими білками, і ДНК, до якої чіпляються деякі з цих білків. Чанг і його колеги з’ясували, що ці комплекси можуть викликати сильну імунну відповідь.

У 2015 році група Чанга ідентифікувала близько 100 білків, які або зв’язувалися з Xist, або зв’язувалися з цими білками, разом дозволяючи цій молекулі закріпитися вздовж геноспецифікуючих ділянок Х-хромосоми.

Переглядаючи цей «список частин» Xist, Чанг зрозумів, що багато протеїнів-колабораціоністів Xist, як відомо, пов’язані з аутоімунними розладами. Чи можуть комплекси РНК-білок-ДНК, що утворюються в процесі інактивації Х-хромосоми, викликати сумнозвісно високий рівень аутоімунітету у жінок порівняно з чоловіками? Це питання стало поштовхом для нового дослідження.

Що, якби чоловіки продукували Xist?

Щоб усунути можливі конкуруючі причини, такі як жіноча гормональна дія або ненормальне виробництво білка нібито заглушеною другою Х-хромосомою, дослідники перекинули м’яч Xist на чоловічий майданчик. Вони вшили ген Xist в геноми двох різних штамів самців лабораторних мишей. Один штам досить сприйнятливий до аутоімунних симптомів, що імітують вовчак, причому жінки більш сприйнятливі, ніж чоловіки. Інший до нього стійкий.

Вставлений ген Xist був модифікований двома способами. Його можна було ввімкнути або вимкнути хімічними засобами, викачуючи Xist лише тоді, коли цього хотіли вчені. Ген Xist також був дещо змінений, щоб його РНК-продукт більше не глушив гени хромосоми самця миші, в яку він був вшитий.

Проста вставка цього модифікованого гена Xist не мала помітного впливу на мишей. Але Xist, вироблений із вставленого гена, як тільки цей ген було активовано, все ще утворював характерні комплекси майже з усіма білками, які раніше були виявлені як тісна взаємодія з Xist.

Тепер вчені могли б запитати: чи біоінженерна миша-самець, яку вмовили виробляти Xist, більш схильна до аутоімунітету, ніж звичайна миша-самець, яка ніколи його не виробляє, або ніж самець, у якого ген Xist був вставлений, але не активований?

Вводячи подразник, який, як відомо, викликає вовчакоподібний аутоімунний стан у чутливих мишей, дослідники могли порівняти його вплив на самців, які виробляли Xist, з його впливом на нормальних самців, які не виробляли жодного.

У цих сприйнятливих мишей у самців, у яких був активований ген Xist, розвинувся вовчакоподібний аутоімунітет зі швидкістю, що наближається до самок, і значно більше, ніж у самців без біоінженерії.

Відсутність аутоімунітету у деяких самок або мишей-самців з Xist-активацією у сприйнятливому штамі показала, що для отримання потрібна не лише активація Xist, але й якийсь стрес, що пошкоджує тканини (спричинений, у цьому випадку, ін’єкцією подразника).

У аутоімунно-резистентному штамі активації Xist у мишей-самців з біоінженерією було недостатньо, щоб індукувати аутоімунітет, як можна передбачити з того факту, що в цьому штамі навіть у самок рідко розвивається аутоімунітет. Це свідчить про те, що для розвитку аутоімунітету необхідна не тільки активація Xist, але й відповідний генетичний фон.

До кращої панелі скринінгу аутоімунітету

Раннім етапом розвитку аутоімунітету є поява аутоантитіл: антитіл, націлених на власні тканини або клітинні продукти. Аутоантитіла до вмісту клітинних ядер називаються антинуклеарними антитілами.

Ретельне дослідження зразків крові приблизно 100 пацієнтів з аутоімунітетом показало наявність аутоантитіл до багатьох комплексів, пов’язаних з Xist.

Деякі з цих аутоантитіл були специфічними для того чи іншого аутоімунного розладу, що вказує на їх потенційну корисність в ідентифікації конкретних аутоімунних розладів, що виникають, до появи симптомів. Аутоантитіла до інших протеїнів, асоційованих з Xist, охоплювали кілька розладів, позначаючи їх як можливі спільні маркери аутоімунітету.

«Кожна клітина в тілі жінки виробляє Xist», — сказав Чанг. «Але протягом кількох десятиліть ми використовували лінію чоловічих клітин як еталон. Ця лінія чоловічих клітин не виробляла Xist і комплексів Xist/білок/ДНК, а інші клітини не використовувалися з того часу для тесту. Отже, усі антитіла пацієнтки до Xist-комплексу — величезне джерело аутоімунної сприйнятливості жінок — залишаються непоміченими».

Дослідники з Медичної школи Університету Джона Гопкінса; Королівський технологічний інститут KTH у Стокгольмі; і Швейцарський федеральний технологічний інститут у Цюріху долучилися до роботи.

ДЖЕРЕЛО: https://medicalxpress.com/