Систематичний огляд і метааналіз факторів, що впливають на ослаблення реакції нейтралізуючих антитіл проти SARS-CoV-2 після вакцинації

Вакцини проти COVID-19 продовжують ефективно захищати від важких захворювань і смерті, спричинених SARS-CoV-2, незважаючи на безперервну еволюцію вірусу та ослаблення імунітету. Однак ефективність вакцини проти передачі SARS-CoV-2, інфекції та симптоматичних захворювань знизилася, а імунітет проти штаму Wuhan Index, викликаного вакцинацією або попередньою інфекцією, демонструє слабкий захист від інфікування пов’язаними з Omicron-варіантами вірусу. Таким чином, гібридний імунітет (імунітет, вироблений шляхом поєднання інфекції SARS-CoV-2 і вакцинації), що включає інфекції з більш свіжими варіантами вірусу, стає все більш актуальним. Клінічні дослідження є обов’язковими для оцінки впливу нових вірусних варіантів на ефективність вакцини та розуміння ослаблення захисту після вакцинації та/або інфікування, але ці дослідження потребують значного часу. У той час як лабораторні дані, такі як титри нейтралізуючих антитіл, можна генерувати та поширювати набагато швидше, таким чином потенційно інформуючи про вакцинну політику за відсутності клінічних даних, поодиноким дослідженням часто не вистачає обґрунтованих і надійних висновків щодо складних біологічних функцій, таких як ослаблення антитіл. Метааналіз даних різних досліджень може підвищити ефективність і оцінити вплив різних імунологічних факторів, включаючи кількість доз і ефекти гібридного імунітету.

Реэструйтесь на семінари в межах Ukrainian Stop Infections Week. Школа інфектології.

Обговорення

Завдяки систематичному огляду літератури та метааналізу було виявлено зниження нейтралізуючих антитіл після вакцинації проти COVID-19 від 1 до 6 місяців у діапазоні від 3,7 до 5,9 раза при оцінці після первинної або першої ревакцинації проти штаму Index або Omicron BA.1. Показники зниження були загалом однаковими після первинної чи першої ревакцинації, а також між когортами пацієнтів, які раніше не отримували інфекцію, та когортами, які раніше були інфіковані. Зниження рівня нейтралізуючих антитіл, перехресно реагуючих на Омікрон BA.1, було більшим, ніж зниження специфічних відповідей на Index, як у когортах, які раніше не хворіли на інфекцію, так і в групах з гібридним імунітетом, хоча ця різниця не була статистично значущою. Лише три дослідження оцінювали другий бустер; двоє повідомили про відсутність суттєвих відмінностей у кінетиці ослаблення між першою та другою бустерами, а одне повідомило про дещо підвищену стійкість антитіл після другої бустери, але друга когорта бустерів була невеликою (n =7). Оскільки ослаблення було подібним після первинної та першої бустерної доз, очікується, що ступінь ослаблення з наступними дозами також буде подібним. Однак дані для оцінки довгострокового зниження, наприклад через 12 місяців після останньої дози вакцини, були недоступні, що ускладнювалося як необхідністю чекати стільки часу, так і тим, що суб’єкти дослідження отримували ревакцинацію до цього часу.

Зниження нейтралізаційних титрів спостерігалося у всіх оцінених когортах, крім трьох, які раніше не були інфіковані. За однією когортою, яка отримала гетерологічну стимулюючу схему (інактивоване первинне лікування з наступною векторною стимуляцією), спостерігали протягом 3 місяців, і жодних змін у титрах не спостерігалося. Однак загальні титри були низькими. Дві додаткові когорти, одна вакцинована двома дозами векторної вакцини (з п’яти доступних векторно-імунізованих когорт) і одна з гетерологічною схемою (прайм мРНК з наступною векторною стимуляцією) мали титри, які збільшувалися проти штаму Index протягом 3 місяці (довше). подальше спостереження не проводилось). Титри проти Omicron BA.1 знизилися в цих когортах, що вказує на те, що не відбулося невиявленої проривної інфекції, яка б спричинила підвищення титру. Цікаво, що всі ці три виняткові когорти отримали векторну вакцину як останню дозу, і, отже, можна припустити, що векторно-опосередкована імунізація може спричинити більш стійкі відповіді антитіл відразу після імунізації/ревакцинації. Таким чином, бустери з векторними вакцинами в учасників, примованих мРНК (або вже підсилених мРНК), можуть викликати найсильніші та найтриваліші імунні відповіді. Це було показано Лайком та ін. які спостерігали, що титри були більш стабільними у суб'єктів, які отримали прайм мРНК з подальшим посиленням вектора, ніж суб'єкти, які отримали три дози мРНК вакцини. Дослідники визначили чотири додаткові когорти (з трьох досліджень), які оцінювали суб’єктів з гібридним імунітетом, які не показали значного зниження титрів протягом періоду спостереження, і за двома з цих когорт спостерігали понад шість місяців після введення останньої дози вакцини. Однак у двох дослідженнях не досліджувалися проривні інфекції після останньої дози вакцини. Тому ці дослідження слід розглядати з обережністю. З усім тим, одне дослідження на суб’єктах з гібридним імунітетом, яке виключило прорив інфекцій після останньої дози вакцини, показало стабільні титри протягом тримісячного періоду, що підтверджує інші спостереження про те, що гібридний імунітет може мати потенціал стабілізувати титри антитіл принаймні тимчасово.

Титри нейтралізуючих антитіл можуть підтримувати та доповнювати клінічні дані про ефективність вакцини, оскільки вони добре корелюють із захистом від інфекції та легких захворювань. Навіть якщо нейтралізуючі антитіла не зможуть перешкодити початковій інфекції та симптоматичному захворюванню, вони обмежать початкове вірусне навантаження і, таким чином, пом’якшать прогресування захворювання, тому вони також корелюють із захистом від важкого захворювання. Це можна побачити за схемою гойдалки ефективності вакцини проти важкої форми захворювання, яка була подібна до титрів, які досягали максимуму в перші тижні після кожної дози та знижувалися після цього до наступної. Однак спостережуване більш значне зниження титрів проти Omicron порівняно зі штамом Index може гірше корелювати з клінічною ефективністю вакцини проти важких захворювань, яка демонструє менше зниження, ніж VE проти симптоматичних захворювань та інфекції. Це підтверджує те, що захисту сприяють додаткові фактори, такі як клітинний імунітет, який отримав все більше визнання за свою важливість для захисту від важких захворювань. Хоча точних корелятів захисту для нейтралізуючих антитіл не визначено, розуміння загальних титрів і показників зниження дозволить нам передбачити, наскільки швидко знижуватиметься захист від інфекції та легкого захворювання, і чи може це відрізнятися залежно від типу вакцини, режиму, історії інфекції або характеристик такі як стать, вік або супутні захворювання, щоб інформувати про політику вакцинації, включаючи часовий інтервал, коли слід вводити додаткові дози вакцини.

Але навіть вивчення титрів нейтралізації вимагає часу; на момент складання цього огляду було доступно дуже мало лонгітюдних досліджень з даними проти субваріантів Омікрон, крім BA.1, і посилення імунітету від поствакцинальних реакцій нейтралізуючих антитіл, що призводить до великої кількості учасників із невизначеними титрами, ускладнює їх оцінку, особливо в когортах, які раніше не були інфіковані, після первинної вакцинації. Справді, доступні дослідження для нових підваріантів дають суперечливі результати: деякі спостерігають підвищені темпи ослаблення підваріантів Omicron порівняно з варіантом Index, деякі виявляють схожі темпи ослаблення, а інші повідомляють про нижчі показники. Потрібні додаткові докази, щоб визначити, чи відрізняється зниження титрів нейтралізуючих антитіл після вакцинації, перехресно реагуючих на нові підваріанти Omicron, від тих, що реагують на варіант Index або на Omicron BA.1. Такі результати можуть залежати від того, чи націлена вакцина на субваріанти, що виникають. Було виявлене лише одне дослідження, в якому оцінювалося зниження нейтралізуючих антитіл після двовалентної вакцинації мРНК (індекс плюс антиген BA.4/5), яке виявило більше зниження протягом перших 3 місяців проти підваріантів Omicron, ніж проти варіанта Index

Результати метааналізу підтверджують спостереження про кращу імуногенність одних стратегій вакцинації порівняно з іншими. Дослідники спостерігали значні відмінності в загальних титрах залежно від платформи вакцини, причому мРНК-вакцини призводили до вищих титрів, а інактивовані вакцини – до найнижчих. Важливо, що курси зниження суттєво не відрізнялися між платформами. Ці результати підтверджують попередні висновки про те, що як бустерні дози, так і гібридний імунітет значно підвищують загальні титри, а титри проти Omicron BA.1 загалом нижчі, ніж проти штаму Index. Важливо те, що ці результати свідчать про відносно постійну швидкість ослаблення для різних груп, включених до аналізу; таким чином, особи, імунізовані за менш імуногенною первинною схемою, ймовірно, швидше досягнуть незахисних титрів антитіл. Цей ефект стає більш значущим, якщо порівнювати первинну схему лікування з когортами з гібридним імунітетом або підсиленими когортами. Ці результати можуть виявитися інформативними для стратегій ревакцинації, особливо коли поставка вакцини низька або якщо слід уникати надмірної імунізації через можливий імпринтинг і відсутність вакцин, адаптованих до варіантів.

Пройдіть курс «Постковідний синдром».

Систематична оцінка надійності дослідження показала, що 88% включених досліджень мали середні, низькі або нечіткі оцінки надійності, що відображало в основному низьку якість звітності про методи та деталі дослідження. Хоча це не обов’язково означає упередженість або недостовірність даних, загальні показники низької надійності та невеликий відсоток досліджень із показником високої надійності вказують на те, що дані щодо нейтралізуючих антитіл важко порівнювати між дослідженнями. Цей висновок додатково відображає широкі довірчі інтервали, які спостерігаються в наших результатах метарегресії.

Підсумовуючи, титри нейтралізуючих антитіл є важливим корелятом захисту від інфекції та й надалі залишатимуться важливими для надання сигналів тривоги та допомоги в плануванні майбутніх схем вакцинації. Хоча абсолютні значення нейтралізаційних титрів сильно відрізнялися між дослідженнями, ця оцінка в багатьох когортах дає впевненість у тому, що великі відмінності в показниках зменшення після бустерних доз є малоймовірними між вакцинами, які широко використовуються на сьогодні. Однак ми не змогли оцінити останні умови, і ослаблення проти підваріантів Omicron, які з’явилися після BA.1, може бути швидшим. Враховуючи спостережувану значну швидкість зменшення нейтралізуючих антитіл, а також постійну появу нових варіантів вірусу зі зміненими антигенними характеристиками, додаткові ревакцинації залишаться важливим інструментом захисту від COVID-19 у майбутньому. Оскільки пікові титри значно відрізняються залежно від платформи вакцини, кількості отриманих доз і кількості попередніх інфекцій, титри впадуть до нефункціональних рівнів швидше за одних умов, ніж для інших. Таким чином, рішення щодо часу введення бустерних доз мають враховувати як інфекцію, так і історію вакцинації людини, а також інші важливі фактори, такі як ризик важких наслідків і імунітет на рівні населення. Слід також розглянути інші докази ефективності вакцини, зокрема клінічну ефективність вакцин, особливо слабку щодо клінічно значущих субваріантів Омікрон у поєднанні з вакцинацією, адаптованою до варіантів, і клітинний імунітет, який важливий для довгострокового захисту та захисту від тяжких наслідків.

ДЖЕРЕЛО: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/