Вторинні пухлини головного мозку у дітей, які отримали променеву та хіміотерапію з приводу гострої лімфобластної лейкемії

Описано історію трьох пацієнтів, у яких діагностовано вторинні пухлини головного мозку (ВПГМ) — фібринозну астроцитому, олігодендрогліому, доброякісну менінгіому відповідно через 6 років 1 місяць, 7 років та через 7,5 року після завершення дворічного курсу протокольного лікування гострої лімфобластної лейкемії (ГЛЛ). Це становить 1,01% від 298 живих дітей віком до 18 років, хворих на первинно діагностовану ГЛЛ, пролікованих у відділенні гематології та інтенсивної хіміотерапії КЗ ЛОР ЗУСДМЦ за період з лютого 1993 р. до грудня 2017 р. згідно з програмами поліхіміотерапії групи ALL-BFM та INTERFANT 99/06. Відповідно до вимог протокольного лікування застосовувалася хіміотерапія, у частини хворих — опромінення центральної нервової системи. Аналіз свідчить, що із застосуванням сучасної терапії, заснованої на оцінці ризику, рівень захворюваності на вторинні новоутворення після діагностування ГЛЛ у дитинстві залишається низьким впродовж 25 років спостереження. Отримані результати спостережень порівнювалися з повідомленнями інших онкогематологічних центрів.

Вступ

Матеріал і методи дослідження

Дискусія

Висновки

Література

Вступ

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) — це найпоширеніше із злоякісних захворювань у дитячому віці. Щорічно реєструється від трьох до чотирьох випадків ГЛЛ на 100 000 дітей. Інтенсивна протокольна терапія, важливою складовою якої є хіміопрепарати та опромінення центральної нервової системи (ЦНС), суттєво покращила виживання багатьох пацієнтів із різними новоутворами у дитячому віці. Лікування дітей, хворих на ГЛЛ, стає все більш успішним, при загальному виживанні майже 80% осіб [16]. Однак імуносупресивна і цитотоксична терапія, необхідна для досягнення таких добрих результатів, підвищує ризик подальших ускладнень. У цій популяції, почасти, спостерігаються наступні довготривалі наслідки лікування: порушення інтелектуального та психомоторного функціонування [8], нейроендокринні розлади [55], порушена репродуктивна здатність [5,33,45,47], затримка росту [1], кардіотоксичність [4]. Одним із важких пізніх ефектів є розвиток іншого неопластичного захворювання, яке часто виникає у когорті дітей, що вижили [41,43,50]. Серед вторинних новоутворень (ВН), що спостерігаються після лікування ГЛЛ, найчастіше реєструються пухлини ЦНС у хворих, які отримують краніальне опромінення [3,5,41]. Також у цих хворих можливі вто ринні лімфоми, гостра мієлоїдна лейкемія (ГМЛ), мієлодиспластичний синдром (МДС) та рак щитоподібної залози [33,36,38,45,50]. Проте у більшості повідомлень про ВН йдеться про порівняно невелику кількість пацієнтів, які лікувалися за різними терапевтичними протоколами.

Оскільки ГЛЛ є найпоширенішим неопластичним процесом дитячого віку, а число вилікуваних щороку збільшується, зростає ймовірність зустріти пацієнтів із ВН після перенесеної ГЛЛ. За даними J.R. Kowalczyk та співавт. (2002, 2004), ризик розвитку вторинної пухлини для дітей з основним діагнозом ГЛЛ зростає з часом лікування до 0,05% у проміжку після 5 років, до 0,5% — 10 років і досягає 0,95% після 15 років спостереження [24,25].

За весь період спостереження за живими 298 (80,54%) дітьми, яким проводилася комбі нована поліхіміотерапія (ПХТ) та радіотерапія, зареєстровано три випадки (1,01%) ВПГМ, з них 2 дівчинки та 1 хлопчик. Середній вік на момент встановлення первинного діагнозу ГЛЛ становив 7,4 р., вік на момент діагностики ВПГМ — 21 р. 7 міс., 11 р., 9 р. 4 міс. відповідно. Латентний період після закінчення лікування ГЛЛ на час діагностики ВПГМ коливався від 6 р. 1 міс. до 7,5 року. Одна пацієнтка з олігодендрогліомою померла від ВН (див. клінічний випадок 2), двоє осіб з фібринозною астроцитомою та менінгіомою живуть (див. клінічний випадок 1, 3).

Вторинні пухлини головного мозку зазвичай пов'язують із променевою терапією. Це стосується як профілактичної дози, так і тотального опромінення тіла перед ало-ТКМ. У пацієнтів вплив променевої терапії у сім разів підвищує ризик діагностики вторинних пухлин ЦНС [37]. Пухлини головного мозку (ПГМ) у дітей є другою найбільш поширеною формою раку після гематологічних ЗН, що становить приблизно 21,0% усіх злоякісних новоутворень у дітей віком від 0 до 14 років. Пухлини головного мозку у дитячому віці характеризуються тривалим безсимптомним періодом хвороби, що дозволяє їм досягти певного розміру, перш ніж з'являться загальні мозкові симптоми. Це зумовлено анатомо-фізіологічними особливостями ЦНС і черепа, здатністю до розтягування черепних швів і шлуночків мозку, збільшення субарахноїдальних щілин і цистерн мозку. Головний біль і блювота у дітей зазвичай з'являються у пізніші терміни захворювання [10]. Судоми є одним із найпоширеніших симптомів ПГМ у дітей. Фактори, пов'язані з підвищеним ризиком судомних нападів, включають супратенторіальне розташування, задіяння сірої речовини, певні гістологічні особливості тощо [51]. Враховуючи МРТ-розміри виявлених пухлин у вказаних хворих, можемо стверджувати, що ВПГМ до встановлення діагнозу розвивалася тривалий час. Двох пацієнтів періодично турбували цефалгії, двом дівчатам з гліомами не виконувалася МРТ головного мозку до появи вогнищевої неврологічної симптоматики.

На думку J.P. Neglia (2006), серед гістологічних типів ПГМ, індукованих цитостатичним та променевим лікуванням, найбільш поширеними є гліоми та менінгіоми. Саме гліоми найчастіше розвиваються після терапії ГЛЛ [28]. Статистично половина ПГМ у дітей розвиваються з гліальних клітин, або «допоміжних» клітин нервової системи. Серед гліальних клітин виділяють астроцити, епендимальні клітини й олігодендроцити (клітини, які забезпечують мієлінізацію). Найменування деяких пухлин походять саме від назв цих клітин. Наприклад, астроцитоми розвиваються з астроцитів, одного з різновидів гліальних клітин. Тому лікарі можуть називати таку пухлину гліомою, а можуть й астроцитомою, але другий термін буде більш конкретним. У назві пухлини може бути також відображена не лише її локалізація. Уточнюючою ознакою може бути ступінь злоякісності гліоми: гліоми низького ступеня злоякісності (наприклад, пілоцитарна астроцитома) або гліоми високого ступеня злоякісності (наприклад, гліобластома або анапластична астроцитома). Астроцитома — найпоширені ший різновид гліоми, який становить половину всіх первинних пухлин головного, а також спинного мозку. Найчастіше астроцитоми локалізуються у великих півкулях, але можуть бути й у інших відділах мозку. У дорослих астроцитома частіше локалізується в ділянці мозочка. У дітей астроцитома може утворитися як в мозочку, так і в стовбурі мозку. У нашої пацієнтки ця пухлина локалізувалася у лобно-тім'яних відділах головного мозку. Симптоми астроцитоми залежать від локалізації пухлини, проте є загальні ознаки: наростаюча вогнищева неврологічна симптоматика, постійний головний біль внаслідок внутрішньочерепної гіпертензії, блювота, зміни у настрої й особистісні тощо [19,62,65]. Два перші симптоми відзначалися у наведеному випадку.

У дорослих астроцитома частіше локалізується в ділянці мозочка. У дітей астроцитома може утворитися як в мозочку, так і в стовбурі мозку.

Багато досліджень підтвердили зв'язок між ризиком індукції пухлини ЦНС та дозою опромінення, яку отримав пацієнт [4,7,31,33, 35,42,45]. Це особливо помітно у випадку менінгіоми, але впливає й на розвиток інших ВПГМ [37,38]. Існує також кореляція між віком пацієнта під час променевої терапії та виникненням вторинної пухлини ЦНС. Групою BFM у середині 1980-х років була введена стандартна доза профілактичного опромінення ЦНС — 12 Гр. Вчені провели аналіз, який демонструє зв'язок між дозою краніального опроміненя (12 Гр проти 18 Гр) та частотою виникнення ВП [32]. Ризик розвитку гліом значно зростає, якщо пацієнт пройшов опромінення у віці до 5–6 років. З іншого боку, менінгіоми розвиваються частіше у пацієнтів, які отримують променеву терапію після 5-річного віку [7,33,40,42]. Однак S. Bhatia та співавт. (2002) не підтвердили зв'язку між віком пацієнта в момент опромінення та ймовірністю індукції онкогенезу в ЦНС [4]. У дослідженнях M. Maule та співавт. (2009) найвищий ризик утворення другої злоякісної пухлини будь-якого типу встановлено через 5–9 років після первинного лікування. Кумулятивна частота вторинних ЗН була у 8 разів вищою серед тих, хто залишився живим через 10 років після появи першого новоутворення, порівняно зі загальною популяцією, причому абсолютна відмінність між зареєстрованим та очікуваним кумулятивним захворюванням все ще зростає після 50 років спостереження. Діти, які пережили першу неоплазму, мають великий ризик розвитку нової пухлини навіть через багато років після первинного діагнозу [36].

J.P. Neglia та співавт. представили групу хворих з ВП ЦНС, з переважанням осіб після лікування інших пухлин ЦНС та ГЛЛ [42]. Середній латентний період у цьому аналізі для всіх ВПГМ становив 14 років, для менінгіом — 17 років, а для гліобластоми — 9 років. Окремі автори діагностували у 70,0% пацієнтів гліоми у періоді до 20 років, тоді як 74,0% менінгіом виникли після 20 років латентного періоду [36]. Інші вчені вважають, що ризик діагностики гліоми у пацієнтів, які раніше отримували ліку вання від іншого неопластичного захворювання, починає знижуватися через 15–20 років, наближаючись до ризику загальної популяції населення [42]. Гліоми характеризуються значно вищою злоякісністю та гіршим прогнозом [40,41,42,57]. Особливо несприятливим він є при вторинних злоякісних гліомах у дітей. E. Bien зі спіавт. (2009) повідомляють про загальне виживання в межах 5–19 міс. максимум, незважаючи на інтенсивну терапію [5]. Олігодендрогліома (ОДГ) — це гліальна пухлина мозку, яка розвивається з клітин олігодендроцитів. Цей вид пухлин становить близько 3,0% від усіх ПГМ. Цій пухлині притаманне повільне прогресування і зростання, згодом вона досягає великих розмірів, з локалізацією переважно в лобних і тім'яних частках мозку, що спостерігалося у нашої пацієнтки.

Олігодендрогліома клінічно проявляється головним болем, судомним синдромом, можлива втрата апетиту та спотворення смаку [47]. Клінічні прояви цієї пухлини пов'язані із симптомами внутрішньочерепної гіпертензії. Олігодендрогліома III ступеня злоякісності з часом перероджується в гліобластому. Олігодендрогліома частіше розвивається у чоловіків у віці 20–40 років. У дітей такі неоплазії бувають вкрай рідко [61].

Пухлина у дітей істотно відрізняється від ОДГ у дорослих за низкою демографічних та пухлинних чинників на рівні популяції. Повідомляється, що діти з ОДГ живуть довше, ніж дорослі у цілому. Але за результатами лікування не спостерігається різниці у дітей та дорослих із високо злоякісними ОДГ. Радикальне видалення цієї пухлини зазвичай вкрай складне і не завжди можливе [14].

C.T. J Wu і співавт. (2016) стверджують, що загальна резекція пухлини забезпечує краще загальне виживання, незалежно від гістологічної класифікації. Вони повідомляють, що у пацієнтів з частковою резекцією є вищий ризик прогресування, ніж при застосуванні агресивної хіміотерапії [20]. Описана нами пацієнтка померла через прогресування злоякісної ОДГ, оскільки не вдалося провести оперативне радикальне видалення пухлини через її локалізацію та дифузний ріст.

Повідомляється, що діти з ОДГ живуть довше, ніж дорослі у цілому.

Менінгіома — це ПГМ, яка поширюється з клітин твердої мозкової оболонки, є однією з найпоширеніших ВН, виявлених у пацієнтів після терапії з приводу ГЛЛ [35]. Переважають доброякісні менінгіоми з повільним ростом. Жінки страждають на цю пухлину вдвічі частіше, ніж чоловіки. У деяких випадках у пацієнта може бути декілька менінгіом. Атипова й анапластична менінгіома, злоякісні варіанти цієї пухлини, зустрічаються вкрай рідко. Менінгіома з'явилася в межах опроміненої ділянки попередньої пухлини мозку іншого типу після латентного періоду від 12 до 20 років. На думку S.D. Moss (1988), радіаційно- індуковані менінгіоми рідко мають періоди латентності, котрі досить короткі від часу опромінення до клінічної картини пухлини і присутні у педіатричного пацієнта [39]. На думку D. Soffer та співавт. (1989), менінгіоми виникають на місці опромінення у молодшому віці, ніж у пацієнтів з так званими «спонтанними» менінгіомами [56]. Відносно велика частка менінгіом, викликаних опроміненням високою дозою, здебільшого є злоякісними та біологічно агресивними. Повідомляється, що опромінення у молодому віці індукує злоякісні менінгіоми. Автори вважають, що ці незвичайні особливості дають непрямі докази того, що висока доза опромінення може відігравати певну роль у патогенезі менінгіом [35]. Незважаючи на високу курабельність менінгіом, існує ризик залишкової неврологічної симптоматики. Раннє виявлення пухлини, коли вона ще має малі розміри, полегшує резекцію і може зменшити ускладнення [15]. Представлений нами пацієнт з діагнозом «Менінгіома» пройшов терапію радикального видалення пухлини і перебуває у довготривалій клініко-гематологічній ремісії ГЛЛ та з приводу ВПГМ.

Недостатньо вивчено вплив хіміотерапії, орієнтованої на ЦНС. Як після низько, так і після високодозової променевої терапії можуть розвинутися ВПГМ [33,60]. Органічні ураження ЦНС (лейкоенцефалопатія з інтракраніальними кальцифікатами) можуть виникати після повторних краніальних опромінень у поєднанні з інтратекальним введенням МТХ. Навіть за відсутності грубих органічних уражень ЦНС у деяких хворих можуть виникати неврологічні ускладнення після опромінення головного мозку (психологічні наслідки, труднощі в навчанні) [2,61]. У зв'язку з цими можливими ускладненнями в даний час спостерігається тенденція до вилучення ЦНС-опромінення, принаймні у хворих з ГЛЛ, та заміна його на інтратекальне введення цитостатиків. Такого терапевтичного плану із застосуванням опромінення ЦНС згідно з новим протоколом ALLIС-BFM'2009 потребують лише діти з Т-ГЛЛ та з ГВР (крім пацієнтів з В-лінійною ГЛЛ, які віднесені до ГВР-групи з поганою відповіддю на Pr). Група BFM вважає, що інтратекальна хіміотерапія може бути ефективною у певних пацієнтів як профілактика нейролейкемії [33,47,50]. З іншого боку, схеми хіміотерапії значно інтенсивніші, ніж ті, що застосовувалися у попередніх студіях. Починаючи з 2002 р., лікування дітей є агресивнішим із застосуванням ПХТ, із зменшенням вибірки для променевої терапії. Це дасть змогу в подальшому оцінити ризики виникнення другого онкологічного процесу в когорті пацієнтів, які отримували сучасну терапію на основі ризику.

Ряд авторів описують розвиток ВПГМ після хіміотерапії за відсутності променевої терапії. Більшість протипухлинних препаратів є онкогенними [18,23,45,64]. K. Schmiegelow та співавт. показали, що збільшення тривалості підтримуючої терапії на основі МТХ і 6-меркаптопурину (6МП) підвищує ризик вторинного неопластичного процесу [53]. Натомість A. Borgmann та співавт. (2008) пов'язують застосування високих доз МТХ внутрішньовенно у дітей із низькою ймовірністю розвитку другого раку [7]. Вважається, що L-аспарагіназа впливає на канцерогенез [44]. Застосування факторів росту гранулоцитів також розглядається як фактор ризику розвитку ВН [48].

Усі наші пацієнти отримували МТХ та глюкокортикостероїди системно та внутрішньовенно в дозах залежно від групи ризику та протоколу. Крім того, вони приймали антрацикліни, вінкристин, L-аспарагіназу та ARA-C. 6-MP та MТХ вживали під час підтримуючої терапії. У частини осіб клінічний стан вимагав застосування гранулоцитарних факторів росту. Як важливий етіологічний чинник для розвитку менінгіом, високодиференційованих астроцитом вказуються деякі медикаменти (етопозид, циклофосфамід, цисплатина, МТХ тощо) [53].

За останні три десятиліття було зроблено багато досліджень щодо ВПГМ. Вони різняться між собою у терапевтичних протоколах, які застосовували у лікуванні пацієнтів досліджуваної групи, хворих на ГЛЛ у дитячому віці, тривалістю періоду спостереження за віддаленими наслідками, методологією аналізу. Не дивно, що отримані результати неідентичні. Однак ці дослідження сприяють модифікації існуючих режимів лікування дітей з ГЛЛ не лише з точки зору ефективності, але й можливості зменшення токсичності. На сучасному етапі на лікарів пер шого контакту очікує велике навантаження щодо спостереження за дітьми, які одужали від ГЛЛ. Часто виникає необхідність ранньої діагностики пізніх ускладнень у пацієнтів після ГЛЛ або інших онкологічних захворювань у дитячому віці. Надзвичайно важливе проведення ретельного медичного обстеження, включаючи дуже детальний аналіз обстеження шкіри, лімфатичних вузлів, органів грудної клітки, черевної порожнини, щитоподібної залози, у жінок — грудних залоз, консультування гінеколога, невролога тощо. Важливо, щоб пацієнти, у яких є підозра на друге онкологічне захворювання, були вчасно обстежені для подальшої можливості раннього лікування.

Висновки

Аналіз цієї великої когорти хворих показує, що завдяки застосуванню сучасної терапії, яка грунтується на оцінці ризику, рівень захворюваності на ВН після діагностування ГЛЛ у дитинстві залишається низьким впродовж 27 років спостереження. Можна передбачити, що триваліше спостереження за такими пацієнтами дозволить виявити ВН, особливо пов'язані з променевою терапією, такі як ПГМ. Ми вважаємо, що існує необхідність створення національного реєстру хворих на ВПГМ в Україні. Цьому сприятиме співпраця з міжнародними студіями, що забезпечить надання високопрофесійної медичної допомоги. Крім того, триваліші спостереження дозволять дати більш точні оцінки впливу окремих цитостатиків, консервативного використання профілактичного випромінювання на частоту радіаційно-пов'язаних вторинних злоякісних новоутворень.

Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.

Література

1. Aloi D, Belgioia L, Barra S, Giannelli F, Cavagnetto F, Gallo F, Milanaccio C, Garre M, Di Profio S, Di Iorgi N, Corvo R. (2017). Neuroendocrine late effects after tailored photon radiotherapy for children with low grade gliomas: Long term correlation with tumour and treatment parameters. Radiother Oncol. Nov.125(2):241—247.

2. Anderson VA, Godber T, Smibert E, Weiskop S, Ekert H. (2000). Cognitive and academic outcome following cranial irradiation and chemotherapy in children: a longitudinal study. Br J Cancer. Jan. 82(2):255—262.

3. Aung L, Khyne T, Yeoh AE, Quah TC, Tan AM. (2009). A report from the Singapore Childhood Cancer Survivor Study (SG8CCSS): a multi8institu8 tional collaborative study on long8term survivors of childhood cancer, ini8 tial analysis reporting for the SG8CCSS. Ann Acad Med Singapore. Aug; 38(8):684—689.

4. Bhatia S, Sather HN, Pabustan OB, Trigg ME, Gaynon PS, Robison LL. (2002). Low incidence of second neoplasms among children diagnosed with acute lymphoblastic leukemia after 1983. Blood. 99 (12): 4257—4264.

5. Bien E, Stachowicz8Stencel T, Szalewska M, Krawczyk M, Synakiewicz A, Dubaniewicz8Wybieralska M, Zielinski P, Adamkiewicz8Drozynska E, Balcerska A. (2009). Poor8risk high8grade gliomas in three survivors of child8 hood acute lymphoblastic leukaemia — an overview of causative factors and possible therapeutic options. Childs Nerv Syst. May. 25(5):619—626.

6. Blatt J, Poplack D, Sherins R. (1981). Testicular function in boys follow8 ing chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med.304:1121—1124.

7. Borgmann A, Zinn C, Hartmann R, Herold R, Kaatsch P, Escherich G, Moricke A, Henze G, von Stackelberg A; ALL8REZ BFM Study Group. (2008). Secondary malignant neoplasms after intensive treatment of relapsed acute lymphoblastic leukaemia in childhood. Eur J Cancer. 44(2):257—268.

8. Brouwers P, Poplack O. (1990). Memory and learning sequelae in long8term survivors of acute lymphoblastic leukemia: association with attention deficits. Pediatr Hematol Oncol.12:174—181.

9. Conklin HM, Ogg RJ, Ashford JM, Scoggins MA, Zou P, Clark KN, Martin8Elbahesh K, Hardy KK, Merchant TE, Jeha S, Huang L, Zhang H. (2015). Computerized cognitive training for amelioration of cognitive late effects among childhood cancer survivors: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. Nov 20. 33(33):3894—3902.

10. Das U, Appaji L, Kumari BS, Sirsath NT, Padma M, Kavitha S, Avinash T, Lakshmaiah KC. (2014). Spectrum of pediatric brain tumors: a report of 341 cases from a tertiary cancer center in India. Indian J Pediatr. Oct. 81(10):1089—1091.

11. Essig S, Li Q, Chen Y, Hitzler J, Leisenring W, Greenberg M, Sklar C, Hudson MM, Armstrong GT, Krull KR, Neglia JP, Oeffinger KC, Robison LL, Kuehni CE, Yasui Y, Nathan PC. (2014). Risk of late effects of treat8 ment in children newly diagnosed with standard8risk acute lymphoblas8 tic leukaemia: a report from the Childhood Cancer Survivor Study cohort. Lancet Oncol. Jul.15(8):841—851.

12. Fisher J, Aur R. (1982). Endocrine assessment in childhood acute lymphocytic leukemia. Cancer. 49:145—151.

13. Fontana M, Stanton C, Pompili A, Amadori S, Mandelli F, Meloni G, Riccio A, Rubinstein LJ. (1987). Late multifocal gliomas in adolescents previ8 ously treated for acute lymphoblastic leukemia. Cancer.60:1510.

14. Goel NJ, Abdullah KG, Lang SS. (2018). Outcomes and Prognostic Factors in Pediatric Oligodendroglioma: A Population8Based Study. Pediatr Neurosurg. 53(1):24—35.

15. Goshen Y, Stark B, Kornreich L, Michowiz S, Feinmesser M, Yaniv I. (2007). High incidence of meningioma in cranial irradiated survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer. Sep.49(3):294—297.

16. Gurney JG, Severson RK, Davis S, Robison LL. (1995). Incidence of can8 cer in children in the United States: sex8, race8, and 18year age8specific rates by histologic type. Cancer.75:2186—2195.

17. Hawkins MM, Draper GJ, Kingston JE. (1987). Incidence of second primary tumour among childhood cancer survivors. Br J Cancer. 56:339—347.

18. Hijiya N, Ness KK, Ribeiro RC, Hudson MM. (2009). Acute leukemia as a secondary malignancy in children and adolescents: current findings and issues. Cancer.115 (1):23—35.

19. Iyer RS, Soman CS, Nair CN, Pai SK, Kurkure PA, Pande SC, Advani SH. (1994). Brain tumors following cure of acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. Mar.13(1—2):183—186.

20. J Wu CT, Tsay PK, Jaing TH, Chen SH, Tseng CK, Jung SM. (2016). Oligodendrogliomas in Children: Clinical Experiences With 20 Patients. Pediatr Hematol Oncol. Oct. 38(7):555—558.

21. Jazbec J, Todorovski L, Jereb B. (2007). Classification tree analysis of second neoplasms in survivors of childhood cancer. BMC Cancer. 2 Feb. 7:27.

22. Jenkinson H, Hawkins M. (1999). Secondary brain tumors in children with ALL. Lancet.354: 1126.

23. Kaatsch P, Reinisch I, Spix C, Berthold F, Janka8Schaub G, Mergenthaler A, Michaelis J, Blettner M. (2009). Case8control study on the therapy of childhood cancer and the occurrence of second malignant neoplasms in Germany. Cancer Causes Control.20(6):965—980.

24. Kowalczyk J, Nurzynska8Flak J, Armata J, Boguslawska8Jaworska J, Rokicka8Milewska R, Sonta8Jakimczyk D, Balwierz W, Chybicka A, Kaczmarek8Kanold M, Wachowiak J, Matysiak M, Pawelec K. (2004). Incidence and clinical characteristics of second malignant neoplasms in children: a multicenter study of a polish pediatric leukemia/lymphoma group. Med Sci Monit. Mar.10(3): CR117—22.

25. Kowalczyk JR, Nurzynska J, Armata J, Boguslawska8Jaworska J, Rokicka8 Milewska R, Sonta8Jakimczyk D, Balwierz W, Chybicka A, Kaczmarek8 Kanold M, Kolecki P, Matysiak M, Pawelec K. (2002). Second malignant neo8 plasms in children: a multicenter study of the Polish Pediatric Leukemia/Lymphoma Group. Med Pediatr Oncol.38: 421—423.

26. Krawczuk8Rybak M, Panasiuk A, Stachowicz8Stencel T, Zubowska M, Skalska8Sadowska J, Sega8Pondel D, Czajnska8Deptula A, Slawinska D, Badowska W, Kamienska E, Pobudejska8Pieniazek A, Wieczorek M. (2018). Health status of Polish children and adolescents after cancer treatment. Eur J Pediatr.177(3):437—447.

27. Kubota M, Akiyama Y, Koishi S, Sawada M, Usami I, Lin YW, Watanabe K, Takimoto T. (1998). Second malignancy following treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Int J Hematol. Jun. 67(4):397—401.

28. Landier W, Armenian S, Bhatia S. (2015). Late effects of childhood cancer and its treatment. Pediatr Clin North Am. Feb. 62(1): 275—300.

29. Langer T, Grabow D, Steinmann D, Wormann B, Calaminus G. (2017). Late effects and long8term follow8up after cancer in childhood. Oncol Res Treat.40(12):746—750.

30. Late Effects of Treatment for Childhood Cancer (PDQ®): Health Professional Version. PDQ Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Cancer Information Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Cancer Institute (US); 2002—2018. Jan 2. 

31. Leung J, Guiney M. (1996). Secondary tumours after prophylactic cranial irradiation. Australas Radiol. Feb. 40(1):43—44.

32. Littman P, Coccia P, Bleyer WA, Lukens J, Siegel S, Miller D, Sather H, Hammond D. (1987). Central nervous system (CNS) prophylaxis in chil8 dren with low risk acute lymphoblastic leukemia (ALL). Int J Radiat Oncol Biol Phys. 3:1443—1449.

33. Loning L, Zimmermann M, Reiter A, Kaatsch P, Henze G, Riehm H, Schrappe M. (2000). Secondary neoplasms subsequent to Berlin8Frankfurt8Munster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood. 95(9): 2770—2775.

34. Malone M, Lumley H, Erdohazi M. (1986). Astrocytoma as a second malignancy in patients with acute lymphoblastic leukemia. Cancer. 57: 1979—1985.

35. Maniar TN, Braunstein I, Keefe S, Hussen S, Abrams T, De Michele A, El8Deiry WS. (2007). Childhood ALL and second neoplasms. Cancer Biol Ther. Oct; 6(10): 1525—1531.

36. Matsuda R, Nikaido Y, Yamada T, Mishima H, Tamaki R. (2005). High8dose radiation8induced meningioma following prophylactic cranial irradiation for acute lymphoblastic leukaemia. No Shinkei Geka. Mar.33(3): 277—280.

37. Maule M, Scelo G, Pastore G, Brennan P, Hemminki K, Tracey E, Sankila R, Weiderpass E, Olsen JH, McBride ML, Brewster DH, Pompe8Kirn V, Kliewer EV, Chia KS, Tonita JM, Martos C, Jonasson JG, Merletti F, Boffetta P. (2007). Risk of second malignant neoplasms after childhood leukemia and lymphoma: an international study. JNCI J Natl Cancer Inst. 99(10):790—800.

38. Mike V, Meadows AT, D'Angio GJ. (1982). Incidence of second malignant neoplasm in children: results of an international study. Lancet. 2(8311):1326—1331. 39. Moss SD, Rockswold GL, Chou SN, Yock D, Berger MS. (1988). Radiation8induced meningiomas in pediatric patients. Neurosurgery. Apr. 22(4):758—61.

40. Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y, Mertens AC, Hammond S, Stovall M, Donaldson SS, Meadows AT, Robison LL. (2001). Second malignant neo8 plasms in five8year survivors of childhood cancer: Childhood Cancer Survivor Study. JNCI J Natl Cancer Inst. 93(8):618—629.

41. Neglia JP, Meadows AT, Robison LL, Kim TH, Newton WA, Ruymann FB, Sather HN, Hammond GD. (1991). Second neoplasms after acute lym8 phoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med.325(19):1330—1336.

42. Neglia JP, Robison LL, Stovall M, Liu Y, Packer RJ, Hammond S, Yasui Y, Kasper CE, Mertens AC, Donaldson SS, Meadows AT, Inskip PD. (2006). New Primary Neoplasms of the Central Nervous System in Survivors of Childhood Cancer: a Report From the Childhood Cancer Survivor Study. JNCI J Natl Cancer Inst.98(21):1528—1537.

43. Pasqualini T, Escobar ME, Domene H, Muriel FS, Pavlovsky S, Rivarola MA. (1987). Evaluation of gonadal function following long8term treatment for acute lymphoblastic leukemia in girls. J Pediatr Hematol Oncol. 9:15—22.

44. Pui CH, Relling MV, Behm FG, Hancock ML, Boyett JM, Raimondi SC, Krance RA, Mahmoud HH, Ribeiro RC, Sandlund JT et al. (1995). L8asparaginase may potentiate the leukemogenic effect of the epipodophyllotoxins. Leukemia.9 (10): 1680—1684.

45. Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML, Rivera GK, Evans WE, Raimondi SC, Head DR, Behm FG, Mahmoud MH, Sandlund JT et al. (1991). Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 325(24):1682—1687.

46. Quigley C, Cowell C, Jimenez M, Burger H, Kirk J, Bergin M, Stevens M, Simpson J, Silink M. (1989). Normal or early development of puberty despite gonadal damage in children treated for acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 321:143—151.

47. Rangwala SD, Tobin MK, Birk DM, Butts JT, Nikas DC, Hahn YS. (2017). Pica in a child with anterior cingulate gyrus oligodendroglioma: case report. Pediatr Neurosurg.52(4):279—283.

48. Relling MV, Boyett JM, Blanco JG, Raimondi S, Behm FG, Sandlund JT, Rivera GK, Kun LE, Evans WE, Pui CH. (2003). Granulocyte colony8 stimulating factor and the risk of secondary myeloid malignancy after etoposide treatment. Blood. 101(10): 3862—3867.

49. Relling MV, Rubnitz JE, Rivera GK, Boyett JM, Hancock ML, Felix CA, Kun LE, Walter AW, Evans WE, Pui CH. (1999). High incidence of secondary brain tumors after radiotherapy and antimetabolites. Lancet.354:34—39.

50. Renard M, Suciu S, Bertrand Y, Uyttebroeck A, Ferster A, van der Werff Ten Bosch J, Mazingue F, Plouvier E, Robert A, Boutard P, Millot F, Munzer M, Mechinaud F, Lescoeur B, Baila L, Vandecruys E, Benoit Y, Philippet P; EORTC Children Leukaemia Group (CLG). (2011). Second neoplasm in children treated in EORTC 58881 trial for acute lymphoblas8 tic malignancies: low incidence of CNS tumours. Pediatr Blood Cancer. Jul 15. 57(1):119—125.

51. Rimm IJ, Li FC, Tarbell NJ, Winston KR, Sallan SE. (1987). Brain tumors after cranial irradiation for childhood acute lymphoblastic leukemia. A 138year experience from the Dana8Farber Cancer Institute and the Children's Hospital. Cancer. 59:1506—1508.

52. Sanchez Fernandez I, Loddenkemper T. (2017). Seizures caused by brain tumors in children. Seizure. Jan. 44:98—107.

53. Schmiegelow K, Al8Modhwahi I, Andersen MK, Behrendtz M, Forestier E, Hasle H, Heyman M, Kristinsson J, Nersting J, Nygaard R, Svendsen AL, Vettenranta K, Weinshilboum R; Nordic Society for Paediatric Haematology and Oncology. (2009). Methotrexate/68mercaptopurine maintenance therapy influences the risk of a second malignant neoplasm after childhood acute lymphoblastic leukemia: results from the NOPHO ALL892 study. Blood.113 (24):6077—6084.

54. Signorelli C, Wakefield CE, Fardell JE, Wallace WHB, Robertson EG, McLoone JK, Cohn RJ. (2017). The impact of long8term follow8up care for childhood cancer survivors: A systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. Jun.114:131—138.

55. Skinner R, Mulder RL, Kremer LC, Hudson MM, Constine LS, Bardi E, Boekhout A, Borgmann8Staudt A, Brown MC et al. (2017). Recommendations for gonadotoxicity surveillance in male childhood, adolescent, and young adult cancer survivors: a report from the International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group in collaboration with the PanCareSurFup Consortium. Lancet Oncol. Feb.18(2):75—90.

56. Soffer D, Gomori JM, Siegal T, Shalit MN. (1989). Intracranial meningiomas after high8dose irradiation. Cancer. Apr 15.63(8): 1514—1519.

57. Sorge C, Li R, Singh S, Reddy AT, Solomon DA, Perry A, Friedman GK. (2017). Complete durable response of a pediatric anaplastic oligoden8 droglioma to temozolomide alone: Case report and review of literature. Pediatr Blood Cancer. Dec; 64(12).

58. Stanulla M, Loning L, Welte K, Schrappe M. (1999). Secondary brain tumors in children with ALL. Lancet.354:1126—1127.

59. Stein ME, Drumea K, Guilbord JN, Ben8Itzhak O, Kuten A. (1995). Case report: late aggressive meningioma following prophylactic cranial irradiation for acute lymphoblastic leukemia. Br J Radiol. 68:1123—1125.

60. Trott KR. (2017). Special radiobiological features of second cancer risk after particle radiotherapy. Phys Med. Oct. 42:221—227.

61. van der Plas E, Schachar RJ, Hitzler J, Crosbie J, Guger SL, Spiegler BJ, Ito S, Nieman BJ. (2016). Brain structure, working memory and response inhibition in childhood leukemia survivors. Brain Behav. Dec 29. 7(2): e00621.

62. Vancura RW, Kepes JJ, Newell KL, Ha TM, Arnold PM. (2006). Secondary intracranial neoplasms exhibiting features of astrocytoma and neurob8 lastoma in 2 children treated for acute lymphoblastic leukemia: report of 2 cases. Surg Neurol. May.65(5):490—494.

63. Vowels MR, Tobias V, Mameghan H. (1991). Second intracranial neo8 plasms following treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Paediatr Child Health.27: 43—46.

64. Winick NJ, McKenna RW, Shuster JJ, Schneider NR, Borowitz MJ, Bowman WP, Jacaruso D, Kamen BA, Buchanan GR. (1993). Secondary acute myeloid leukemia in children with acute lymphoblastic leukemia treated with etoposide. J Clin Oncol.11(2):209—217.

65. Wojcik D, Dyrda T, Pietras W. (1998). Astrocytoma in a 68year8old girl after the treatment for acute lymphoblastic leukemia. Wiad Lek. 51 Suppl 4:318—321.

ДЖЕРЕЛО