Кишкові бактерії залишають «пам’ять» у слизовій кишківника, захищаючи від запалення

Нове дослідження показує, що метаболіт, який виробляється кишковими бактеріями під час перетравлення харчових волокон, може залишати тривалий молекулярний відбиток на клітинах кишечника. Це може сприяти імунній толерантності та захищати від станів, подібних до запальних захворювань кишечника, навіть після завершення впливу цього метаболіту.

Старшим співавтором дослідження був Інцзи Цун, професор гастроентерології імені Стенлі Градовскі, професор мікробіології, імунології та патології. Дослідники описують отримані результати як доказ того, що корисні мікробні метаболіти можуть «навчати» слизову оболонку кишечника підтримувати імунну толерантність із часом.

За словами Тяньміна Юя, першого співавтора дослідження та наукового доцента медицини у відділенні гастроентерології та гепатології, лабораторія давно вивчає, як кишкова мікробіота регулює імунні реакції на поверхні слизової оболонки кишечника. Відомо, що коротколанцюгові жирні кислоти, які виробляються кишковими бактеріями під час ферментації харчових волокон, мають протизапальну дію в кишечнику.

Водночас залишалося незрозумілим, як саме бутират впливає на імунні клітини. Значна частина бутирату в кишечнику швидко всмоктується та метаболізується кишковими епітеліальними клітинами, що обмежує кількість вільного бутирату, здатного безпосередньо досягати імунних клітин. Це спонукало дослідників перевірити, чи може бутират діяти через кишкові епітеліальні клітини та таким чином регулювати кишковий імунітет.

Дані експериментального дослідження

Щоб перевірити цю гіпотезу, вчені давали мишам бутират у питній воді протягом певного часу, а потім припиняли введення. Навіть після двотижневого періоду вимивання рівень продукції IL-10, основного протизапального цитокіну при кишковому запаленні, залишався підвищеним.

Тварини також демонстрували захист від хімічно індукованого коліту: у них спостерігали меншу втрату маси тіла, нижчі маркери запалення та легше пошкодження тканин порівняно з мишами, які не отримували такого впливу. Дослідження показало, що захисний ефект залежав від сигналізації IL-10.

Крім того, ефект не був зумовлений змінами самого кишкового мікробіому. Експерименти на стерильних мишах, у яких відсутні всі мікроорганізми, продемонстрували, що бутират може створювати стійке імунорегуляторне середовище навіть без постійної мікробної стимуляції.

За словами Юя, пероральне введення бутирату викликало стійку імунорегуляторну реакцію в кишечнику, що характеризувалася підвищеним виробленням IL-10 у CD4+ Т-клітинах і захистом від кишкового запалення навіть після припинення введення бутирату. Такий ефект також спостерігали у стерильних мишей, що свідчить про можливість формування тривалого кишкового середовища, незалежного від постійного впливу мікробів.

Перегляньте запис:

Роль епітеліальних клітин кишечника

Далі дослідники зосередилися на кишкових епітеліальних клітинах, які формують бар’єр між організмом і мікробіомом. Вони виявили, що епітеліальні клітини, оброблені бутиратом, значно посилювали вироблення IL-10у мишачих і людських Т-клітинах у лабораторних експериментах.

Кондиціоноване середовище з оброблених бутиратом кишкових епітеліальних клітин індукувало утворення IL-10-продукуючих CD4+ Т-клітин як у мишачих, так і в людських культуральних системах. Це свідчить про те, що після впливу бутирату кишкові епітеліальні клітини можуть виділяти імунорегуляторні фактори, які діють на Т-клітини.

За допомогою метаболомного аналізу команда визначила ймовірний посередник цього процесу — N1-ацетилспермідин. Ця сполука підвищувала продукцію IL-10 у Т-клітинах і, ймовірно, сприяла активності епітеліальних клітин, оброблених бутиратом. Дослідники також встановили, що бутират діє на кишкові епітеліальні клітини та індукує стійку транскрипційну й епігенетичну активацію Sat1, біосинтетичного ферменту ацетилполіаміну. Це сприяє утворенню метаболіту N1-ацетилспермідину, який допомагає індукувати продукцію IL-10 у CD4+ Т-клітинах.

Отримані результати ставлять під сумнів традиційне уявлення про кишкові епітеліальні клітини лише як короткоживучі клітини-реагенти, що переважно виконують бар’єрну функцію. За словами дослідників, кишковий епітелій може не лише швидко реагувати на подразники в просвіті кишечника, а й зберігати тривалий відбиток сигналу мікробного метаболіту.

Автори зазначають, що дослідження вводить ідею про здатність корисних мікробних метаболітів «навчати» кишкові епітеліальні клітини підтримувати імунну толерантність із часом. Водночас для перевірки отриманих результатів потрібні подальші дослідження, зокрема у контексті запальних захворювань кишечника.

Перегляньте запис:

Одним із наступних важливих кроків дослідники називають вивчення того, як цей епітеліальний метаболічний шлях працює при захворюваннях кишечника людини, особливо у пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника. Команда планує перевірити, чи змінюється шлях бутират — Sat1 — N1-ацетилспермідин у кишкових епітеліальних клітинах людини та чи корелює це з імунною регуляцією або активністю захворювання.

Дослідники також планують пошук додаткових метаболітів, що беруть участь у цій реакції, оскільки сам по собі N1-ацетилспермідин не повністю пояснює спостережувану імунорегуляторну активність. У довгостроковій перспективі ця робота може розширити наукове розуміння того, як дієта, метаболіти мікробіоти та слизова оболонка кишечника взаємодіють між собою. Автори припускають, що корисні мікробні метаболіти можуть формувати захисні епітеліальні програми, а розуміння цих механізмів може відкрити нові напрями для відновлення кишкової імунної толерантності при запальних захворюваннях кишечника.

ДЖЕРЕЛО: Medical Xpress

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.