Нова підгрупа імунних клітин, яка регулює регенерацію м’язів та остеогенез

Розлади опорно-рухового апарату є основною причиною інвалідності в усьому світі, особливо в країнах старіння, таких як Японія. З віком зменшення м'язової маси та фізичної активності послаблює структурну підтримку організму, збільшуючи ймовірність падінь, синців, переломів та подальшого функціонального зниження. Ці травми не тільки викликають біль, але й погіршують рухливість, знижуючи якість життя та призводячи до подальших ускладнень зі здоров'ям. Вирішення цих поширених проблем вимагає глибокого розуміння того, як м'язи регенеруються та відновлюються після травм.

Роль скелетних м’язів та процеси відновлення

Скелетні м'язи служать не лише органом, відповідальним за рух тіла, але й є найбільшим енергоспоживаючим органом організму, що становить приблизно 40–50% маси тіла. Травма м'язів є однією з найпоширеніших щоденних травм. Коли м'язи пошкоджені, спочатку виникає запалення, а потім процес відновлення, який відновлює тканини до їх початкового стану.

Це відновлення включає складну координацію між різними імунними клітинами та клітинами-сателітами м'язів, стовбуровими клітинами, які мають вирішальне значення для регенерації м'язів. Однак залишаються значні прогалини в розумінні того, які імунні клітини сприяють відновленню м'язів і за допомогою яких механізмів.

Ускладнення при порушенні регенерації

Коли регенерація м'язів не вдається, може виникнути фіброз тканин та гетеротопічна осифікація. Важким прикладом є прогресуюча осифікуюча фібродисплазія (ФОП), рідкісне спадкове захворювання, при якому травма провокує утворення кісток у м'язах і сухожиллях.

Наразі не існує фундаментального лікування, а хірургічні втручання протипоказані. Пацієнти повинні бути надзвичайно обережними, щоб уникнути травм, що робить терміново необхідним розробку нових методів лікування.

Мишача модель виявляє ключові сигнали відновлення

У дослідженні використовували мишачу модель, що включає розріз м'язів підколінного сухожилля, для аналізу процесів відновлення м'язів. Зосереджуючись на макрофагах як переважних імунних клітинах, що накопичуються в пошкодженій тканині, вони досліджували розчинні фактори, що виробляються макрофагами, за допомогою секвенування РНК.

Цей аналіз показав, що пошкодження м'язів індукує значну експресію активіну А. Вони також виявили, що активін А сприяє проліферації м'язових сателітних клітин, тим самим сприяючи регенерації м'язів.

Секвенування РНК окремих клітин макрофагів у пошкоджених м'язах виявило кілька підгруп. Одна специфічна популяція, що експресує білки клітинних мембран CD9, PDPN та IL-7R, виробляла особливо високий рівень активіну А та спеціалізувалася на відновленні м'язів. У мишей з дефіцитом макрофагів та пошкодженнями м'язів відновлення відбувалося уповільнено порівняно зі здоровими мишами.

Однак, трансплантація цієї специфічної популяції макрофагів покращила відновлення м'язів, тоді як трансплантація інших популяцій не показала подібного ефекту. Тому дослідники назвали цю популяцію "Mrep" (макрофаг, що направляє відновлення м'язової тканини).

Миші, модифіковані таким чином, щоб запобігти виробленню активіну А за допомогою Mrep, показали значну уповільнену регенерацію м'язів, що підтверджує, що активін А, отриманий з Mrep, є основним фактором для нормального відновлення м'язів.

Крім того, Mrep виробляє активін А після отримання молекул сигналу небезпеки, які називаються DAMP, що вивільняються з пошкоджених м'язів через рецептор TLR4.

Зв'язок Mrep з патологією FOP

Дослідницька група досліджувала зв'язок між відновленням м'язів, опосередкованим Mrep, та патологією FOP. Клінічні спостереження свідчили про залучення імунної системи до FOP, оскільки інтенсивне запалення відбувається до гетеротопічної осифікації, а імуносупресанти можуть запобігати утворенню нових кісток.

Ген, що викликає FOP, включає мутації в ACVR1. Недавні дослідження показали, що активін А зв'язується з мутантним ACVR1 та індукує аномальні сигнали формування кісток, але як запалення, пов'язане з травмою, пов'язане з продукцією активіну А, залишається незрозумілим.

Дослідники висунули гіпотезу, що накопичення Mrep після пошкодження м'язів служить клітинним джерелом активіну А, який запускає гетеротопічну осифікацію у FOP. Експерименти з моделями мишей FOP підтвердили, що пошкодження м'язів призводить до гетеротопічної осифікації в місцях пошкодження, причому Mrep продукує активін А в цих місцях. Активін А, отриманий з Mrep, діє на мутантний ACVR1 у мезенхімальних клітинах-попередниках, індукуючи їх диференціацію в остеобласти, що утворюють кістки.

Перетворення шляху відновлення на терапію

Важливо, що запобігання виробленню макрофагами активіну А в моделях мишей з ФОП пригнічувало гетеротопне формування кісток. Крім того, введення лише інгібіторів TLR4 також пригнічувало гетеротопічну осифікацію.

Це дослідження демонструє, що Mrep виконує корисні функції, сприяючи відновленню м'язів за нормальних умов травми. Однак при ФОП Mrep накопичується після травми та парадоксально запускає гетеротопічну осифікацію. Ці результати визначають Mrep як нову важливу популяцію макрофагів для відновлення м'язів та пояснюють механізм, за допомогою якого його нормальна функція стає патологічною при ФОП.

Це дослідження показує, що терапевтичні підходи, спрямовані на Mrep, можуть призвести до інноваційних методів лікування, що сприяють регенерації м'язів, та проривних ліків, що запобігають гетеротопічній осифікації у пацієнтів з ФОП.

ДЖЕРЕЛО: Medical Xpress

На платформі Accemedin багато цікавих заходів! Аби не пропустити їх, підписуйтесь на наші сторінки! Facebook. Telegram. Viber. Instagram.