Інгібітори фактора XI: обіцянка справді безпечного антикоагулянту?

Прагнення знайти антикоагулянт, який міг би запобігти інсультам, серцево-судинним подіям і венозним тромбозам без істотного збільшення ризику кровотечі, є чимось на зразок святого Грааля в серцево-судинній медицині. Чи може останній предмет інтересу в цій галузі — інгібітори фактора XI — бути довго шуканою відповіддю?

Результати наймасштабнішого дослідження інгібітора фактора XI, оприлюдненого минулого тижня, справді дуже обнадійливі. Дослідження фази 2 AZALEA-TIMI 71 було припинено достроково через «переважне» зниження серйозних і клінічно значущих невеликих кровотеч, що спостерігалося при застосуванні інгібітора фактора XI абелацімабу порівняно з ривароксабаном для пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП).

Запрошуємо відвідати з 23 по 27 жовтня 2023 року цікаву подію «Ukrainian Cardiology Week. Школа кардіології».

Дуже мало інших даних цього дослідження поки що оприлюднено. Повні результати мають бути представлені на наукових сесіях Американської кардіологічної асоціації в листопаді. Дослідники в цій галузі оптимістично налаштовані, що цей новий клас препаратів може дозволити лікувати мільйони пацієнтів, які мають ризик тромботичних подій, але стурбовані ризиком кровотечі, з подальшим зменшенням інсультів і, можливо, також серцево-судинних подій.

Чому Фактор XI?

Надія на те, що інгібітори фактора XI запобігатимуть патологічному тромбозу з меншим ризиком кровотечі порівняно з іншими антикоагулянтами, зводиться до ролі фактора XI у каскаді коагуляції.

У природній фізіології існує два безперервних процеси: (1) гемостаз ― сукупність дій, які призводять до зупинки кровотечі після травми; і (2) тромбоз — патологічний процес згортання крові, під час якого утворюється тромб і викликає інсульт, інфаркт міокарда (ІМ) або тромбоз глибоких вен (ТГВ).

У пацієнтів, схильних до патологічного згортання, наприклад у пацієнтів з ФП, баланс цих двох процесів зміщений у бік тромбозу, тому антикоагулянти використовуються для зниження тромботичних ризиків. Протягом багатьох років єдиним доступним пероральним антикоагулянтом був варфарин, антагоніст вітаміну К, який був дуже ефективним у запобіганні інсультам, але супроводжувався високим ризиком кровотечі, включаючи внутрішньочерепний крововилив і смертельну кровотечу.

Запровадження антикоагулянтів прямої дії (DOAC) кілька років тому стало кроком вперед у тому, що ці препарати виявилися такими ж ефективними, як варфарин, але пов’язані з меншим ризиком кровотечі, особливо внутрішньочерепного крововиливу (ВЧК) та смертельна кровотеча. Але вони все одно спричиняють кровотечу, і занепокоєння щодо ризику кровотечі заважає мільйонам пацієнтів приймати ці ліки та отримувати захист від інсульту.

Дослідники зазначають: «Існує багато різних факторів згортання крові, і більшість із них об’єднуються в центральний шлях. Отже, проблема антикоагулянтів, які використовуються на сьогодні і блокують один із цих факторів, полягає в тому, що вони запобігають згортанню крові, але також викликають кровотечу. Було виявлено, що фактор XI займає справді унікальну позицію в каскаді того, як наше тіло утворює тромби, оскільки він, здається, важливий для утворення тромбів, але, здається, він не відіграє великої ролі в нашій здатності загоюватись і відновити кровоносні судини».

Це співвідноситься з епідеміологічними даними, які свідчать про те, що пацієнти з генетичним дефіцитом фактора XI мають низький рівень інсульту та ІМ, але, здається, не мають спонтанної кровотечі.

Кандидати в розробку

Фармацевтична промисловість підтримує кілька інгібіторів фактора XI, які зараз знаходяться на стадії клінічної розробки. Наразі лідирують три основні кандидати. Це абелацімаб, моноклональне антитіло, яке вводиться шляхом підшкірної ін’єкції один раз на місяць; і дві невеликі молекули, мілвексіан і асундексіан, які обидві даються перорально.

Нещодавно розпочато випробування третьої фази цих трьох інгібіторів фактора XI для різноманітних тромботичних показань, включаючи профілактику інсульту у пацієнтів з ФП, профілактику повторного інсульту у пацієнтів з ішемічним інсультом та профілактику майбутніх серцево-судинних подій у пацієнтів з ГКС.

Дослідження AZALEA було найбільшим і найтривалішим дослідженням інгібітора фактора XI на сьогодні; За 1287 пацієнтами спостерігали в середньому 2 роки.

Це було перше випробування тривалого застосування інгібітора фактора XI проти повної дози DOAC, і воно було припинено через значне зниження інтенсивності кровотечі при застосуванні абелацімабу порівняно з ривароксабаном.

Автори дослідження коментують:

Це дуже обнадійливо. Схоже, що наше прагнення розробити безпечний антикоагулянт із набагато нижчими показниками кровотечі порівняно зі стандартним лікуванням, здається, підтвердилося. Галузь дуже схвильована тим, що ми нарешті можемо мати щось, що захищає пацієнтів від тромбозу, будучи при цьому набагато безпечнішим, ніж сучасні агенти.

Хоча все це звучить багатообіцяюче, для того, щоб ці препарати були успішними, крім зниження ризику кровотечі, вони також повинні бути ефективними для запобігання інсультам та іншим тромботичним подіям.

Потенційні показання

Три провідні інгібітори фактора XI мають дещо різні програми розвитку фази 3. Дослідники зазначають, що не кожен препарат досліджується у фазі 3 випробувань для всіх потенційних показань, але всі три йдуть для показань до ФП. «Це, безперечно, найбільше населення, найбільший ринок і найбільша клінічна потреба в цих препаратах».

У той час як у дослідженнях мілвексіану і асундексіану використовується активний компаратор ― протиставляючи інгібітори фактора XI апіксабану у пацієнтів з ФП, дослідження Anthos LILAC використовує дещо інший підхід і порівнює абелацімаб з плацебо у пацієнтів з ФП, які наразі не приймають антикоагулянти через побоювання щодо ризику кровотечі.

Важливо враховувати, що показання щодо післяопераційного або загального запобігання ВТЕ наразі не розглядаються.

«Дослідження ортопедичної хірургії проводилися в основному для визначення дози та доказу принципових причин», — пояснюють автори дослідження. «В ортопедичній хірургії вікно для антикоагулянтів є досить коротким — кілька тижнів або місяців. А для профілактики рецидиву ВТЕ загалом у суспільстві — ці люди мають відносно низький ризик кровотечі, тому переваги від цього можуть бути незначними для інгібіторів фактора XI. У той час як пацієнти з ФП та пацієнти з інсультом або ГКС зазвичай старші та мають набагато вищий ризик кровотечі. Я думаю, що саме тут переваги антикоагулянту з меншим ризиком кровотечі найбільше потрібні».

Відмінності між препаратами

Три інгібітори фактора XI також мають деякі відмінності. Перші дані свідчать про те, що різні агенти, які розробляються, можуть не однаково інгібувати фактор XI. Моноклональне антитіло абелацімаб може спричиняти вищий ступінь інгібування, ніж малі молекули. Але ми не знаємо, має це значення чи ні — чи потрібно нам досягти певного порогу для запобігання інсульту. Дані про ефективність і безпеку випробувань фази 3 — це те, що в першу чергу буде керувати використанням.

Також є відмінності в складах і дозуванні. Абелацімаб вводиться шляхом підшкірної ін’єкції один раз на місяць і має тривалу дію, тоді як невеликі молекули приймаються перорально і тривалість їхньої дії значно коротша. Якщо ці препарати спричиняють кровотечу, використання препарату тривалої дії, як-от абелацімаб, може бути недоліком, оскільки ми не зможемо її зупинити. Але якщо вони дуже безпечні щодо кровотечі, тоді препарат буде переноситись без яскравих терапевтичних ефектів протягом тривалого часу і це може покращити комплаєнс. Літні пацієнти часто пропускають дози, а з препаратом короткої дії це означатиме, що вони будуть незахищені від ризику інсульту протягом певного періоду часу.

Дослідники відмічають, що є місце для різних лікарських форм. «Деякі пацієнти можуть віддавати перевагу ін’єкціям один раз на місяць; інші віддадуть перевагу щоденній таблетці. Це може зводитися до уподобань пацієнта, але багато що залежатиме від результатів дослідження з різними препаратами».

Який ефект можуть мати ці препарати?

Якщо ці препарати справді покажуть ефективність у цих дослідженнях фази 3, яку зміну вони матимуть у клінічній практиці? Потенціал видається дуже великим. Якщо ці препарати настільки ж ефективні в запобіганні інсультам, як DOAC, вони стануть величезним проривом, і є вагомі підстави вважати, що вони замінять DOAC. Справді важливо мати антикоагулянт, який майже не викликає кровотеч і міг би запобігти утворенню тромбів. Це дало б змогу значно більшій кількості пацієнтів отримати захист від інсульту.

ДЖЕРЕЛО: https://www.medscape.com/