Ефективність і безпека інтраназальних засобів для лікування гострої мігрені

Мігрень є поширеним нервово-судинним розладом трійчастого нерва з типовими симптомами рецидивуючих, здебільшого односторонніх, часто важких нападів пульсуючого головного болю від помірного до сильного пульсуючого головного болю, часто поєднаного з нудотою, блюванням, світлобоязню, фонофобією, затуманення зору та інші різні фізичні, психічні та психологічні ознаки та симптоми протягом 4–72 годин. Згідно з даними Глобального тягаря хвороб, травм і факторів ризику (GBD), мігрень є другим найбільш поширеним неврологічним розладом і другою основною причиною років, прожитих з непрацездатністю (YLD) після болю в попереку, але займає перше місце у молодих жінок. Крім того, мігрень є головною причиною кількості років життя з поправкою на непрацездатність (DALY) у молодих жінок. Згідно з моделюванням поширеності GBD, оцінюється, що майже 1,04 мільярда людей страждають від мігрені, а глобальна стандартизована поширеність за віком становить приблизно 14,4%. Фінансові витрати на мігрень також викликають суспільство. Мігрень коштує майже 17 мільярдів доларів США щорічно, тоді як у Європі прямі, непрямі та соціальні витрати оцінюються в 27 мільярдів євро на рік. Непрацездатність, пов’язана з головним болем, висока супутня патологія, фінансовий стрес і відсутність сімейних ролей накладають значний особистий тягар на людей з мігренню.

Лікування мігрені включає невідкладне лікування та профілактичне лікування. Невідкладна терапія має на меті забезпечити швидке та тривале полегшення головного болю та інших пов’язаних симптомів, відновити функціональну здатність і мінімізувати використання екстрених ліків і побічні ефекти (ПД). Вибір відповідного препарату, дози, шляху введення та раннє дозування може покращити результати гострого лікування. Стратифікована допомога і поетапна допомога є двома принципами лікування гострої мігрені. Стратифікована допомога означає вибір лікувальних препаратів на основі інтенсивності болю. Анальгетики та нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) можуть ефективно лікувати легкі або помірні напади. Триптани є препаратом першого вибору для помірної та важкої гострої мігрені. Поетапний догляд означає використання простих анальгетиків і перехід до специфічних ліків від мігрені, лише якщо біль прогресує. За даними Американського товариства головного болю, засновані на доказах пропозиції щодо гострого фармакологічного лікування мігрені, триптани, похідні ріжків, НПЗЗ, опіоїди та комбіновані препарати рекомендуються для лікування мігрені.

Таблетки для перорального прийому є найпоширенішими варіантами для пацієнтів завдяки зручності та комфорту. Незважаючи на те, що найчастіше призначають пероральні препарати, початок дії пероральних таблеток є відносно повільним порівняно з іншими препаратами. Пацієнтам із нудотою та блювотою може бути важко проковтнути пероральні таблетки. В опитуванні 500 людей з мігренню 30,5% пацієнтів з нудотою і 42,2% з блювотою повідомили, що ці супутні симптоми заважають їм приймати пероральні ліки. Пацієнти з мігренню часто відчувають знижену моторику шлунково-кишкового тракту, що може сповільнити всмоктування ліків і призвести до сповільненої або непослідовної відповіді на лікування. Підшкірні (SC) методи працюють найшвидше, але пов’язані з більш поширеними побічними ефектами. Підшкірний суматриптан протягом тривалого часу вважався найшвидшим ефективним триптаном, досягаючи максимальної концентрації (t_max) через 12 хвилин, починаючи з 10 хвилин і полегшуючи головний біль у 82% пацієнтів через 2 години після введення дози. Однак через неоптимальний профіль переносимості менше 10% пацієнтів з мігренню обирають його для лікування головного болю. Найбільш поширеним побічним ефектом при підшкірному застосуванні суматриптану є печіння або поколювання в місці введення, яке виникає приблизно у 60% пацієнтів. Багато пацієнтів (42%) відчувають «відчуття триптану», такі як тепло/жар, стягнення/тиск, поколювання, почервоніння та відчуття тяжкості або тиску в таких областях, як обличчя. Внутрішньовенні ін’єкції не є звичайно рекомендованою формою для лікування нападу мігрені і в основному використовуються для мігренозного статусу та нападів сильного головного болю, які не піддаються гострому лікуванню вдома. Пацієнтам, які звертаються до відділення невідкладної допомоги, і пацієнтам з мігренню, які потребують госпіталізації, доступна внутрішньовенна ін’єкція, але людям, які страждають на епізодичну мігрень, часто важко вчасно отримати її. Інтраназальні препарати можуть бути ідеальною альтернативою для пацієнтів із мігренню із значною нудотою, блюванням, гастропарезом, швидко прогресуючим головним болем, високою частотою рецидивів, неадекватною відповіддю на пероральну терапію або більш інвазивну парентеральну терапію.

Загалом результати дослідження показують, що всі досліджувані інтраназальні препарати  продемонстрували перевагу над плацебо щодо відсутності болю через 2 години. Золмітриптан у дозі 5 мг асоціювався з найкращою терапевтичною ефективністю порівняно з іншими дослідженими втручаннями з точки зору відсутності болю через 2 години та тривалої відсутності болю протягом 24 годин. Буторфанол у дозі 1 мг був пов’язаний з найвищою ефективністю у зменшенні болю через 1 годину. Що стосується безпеки та переносимості, результати досліджень вказують на більш сприятливий профіль ризику та більшу точність оцінки назального спрею завегепант 10 мг порівняно з іншими дослідженими препаратами. Дигідроерготамін у дозі 2 мг асоціювався з найвищим ризиком побічних явищ серед усіх видів лікування.

З використанням звичайних рідких назальних спреїв-насосів для доставки інтраназальний рідкий спрей суматриптану і золмітриптану забезпечив значну відсутність мігрені порівняно з плацебо. Золмітриптан у дозі 5 мг досяг найкращої ефективності з точки зору позбавлення від болю через 2 години після первинного результату. Ефективність золмітриптану прямо залежала від його дозування. Золмітриптан у дозі 5 мг мав значно вищі показники, ніж золмітриптан у дозі 2,5 мг у всіх результатах ефективності, але побічні ефекти стали частішими зі збільшенням дози. Назальний спрей суматриптану також продемонстрував подібні дозозалежні тенденції.

DFN-02, що містить 10 мг суматриптану та допоміжну речовину, що покращує проникнення, було розроблено для подолання низької біодоступності (~ 17%), повільного всмоктування (tmax = 0,88–1,75 год) і повільного початку дії (30–45 хв) традиційної інтраназальної доставки суматриптану. Він мав швидший профіль поглинання ( t_max одноразової дози = 15 хв), ніж суматриптан назальний спрей у здорових суб’єктів, а системна експозиція від однієї дози DFN-02 була подібною до 4 мг підшкірного суматриптану. Дослідження показує, що DFN-02 досяг кращої ефективності, ніж суматриптан 10 мг для зняття болю через 2 години, і був навіть більш ефективним, ніж суматриптан 20 мг, у забезпеченні стійкого зняття болю протягом 24 годин.

Традиційне інтраназальне лікування використовує стандартні помпи для назального спрею. Значна частина дози осідає в передній носовій порожнині, яка може витікати з носа або бути проковтнутою. Лише обмежена частина проникає за межі носового клапана до судинної слизової оболонки в самих задніх областях носової порожнини. На відміну від звичайних рідких назальних спреїв, AVP-825 доставляє порошок за допомогою нової унікальної інтраназальної системи доставки, що дозволяє препарату досягати багатої судинами слизової оболонки задньої порожнини носа, що сприяє швидкому всмоктуванню препарату. Результати ФК дослідження показали, що AVP-825 доставляв суматриптан ефективніше, з вищим і більш раннім піком експозиції порівняно зі звичайним рідким назальним спреєм протягом перших 30 хвилин після введення дози та швидшим всмоктуванням, ніж пероральні таблетки або підшкірні ін’єкції протягом перших 15 хв після введення дози.

Також були досліджені два похідних ріжків: дигідроерготамін назальний спрей 2 мг і MAP0004 1 мг, версія дигідроерготаміну для перорального вдихання. Назальний спрей з дигідроерготаміном асоціювався з найвищим ризиком побічних явищ серед усіх видів лікування. MAP0004 продемонстрував вищу ефективність і безпеку; однак MAP0004 не зміг подолати виробничі проблеми і тому ніколи не отримав схвалення FDA. Незважаючи на те, що похідні ергометрину погано переносяться (нудота, блювота та серцево-судинні ефекти), він має швидкий початок дії, тривалий ефект і низький ризик головного болю внаслідок надмірного вживання ліків, що ефективно при гострій мігрені, навіть у пацієнтів з резистентними до лікування нападами лікуванню мігрені, таких як пацієнти з аномальним болем або частими рецидивами, або при введенні на пізній фазі нападу. Дигідроерготамін представляє багатообіцяючу клінічну перспективу, принаймні три різні нові дигідроерготамінові продукти для інтраназальної доставки (INP104, STS101 і DFN-19) знаходяться у клінічній розробці для задоволення незадоволених потреб у ліках пацієнтів з мігренню.

Кеторолак, НПЗЗ, який діє головним чином шляхом інгібування циклооксигенази (ЦОГ) 1 і 2, був схвалений FDA для лікування помірного або сильного болю в формі перорального, внутрішньовенного або назального спрею. У дослідженні назальний спрей кеторолак 31,5 мг продемонстрував другий найкращий результат щодо ефективності щодо зняття болю через 2 години та заслуговує на пріоритетну рекомендацію; однак це було пов’язано з вищим ризиком побічних явищ.

ROX-828, що складається з 31,5 мг кеторолаку з 6% лідокаїну, оцінювали на ефективність і безпеку при гострому лікуванні мігрені. Порівняно з інтраназальним кеторолаком без лідокаїну, лідокаїн значно скорочує час t_max, не впливаючи на c_max , і покращує переносимість. Метааналіз виявив, що учасники, які отримували інтраназальний лідокаїн, мали меншу інтенсивність болю, вищий відсоток успіху та рідше потребували невідкладних ліків, ніж контрольна група. Незважаючи на те, що ROX-828 поступався кеторолаку 31,5 мг за відсутністю болю через 2 години, він асоціювався з найнижчим ризиком побічних явищ серед усіх методів лікування. ROX-828 продемонстрував перевагу у відсутності світлобоязні через 2 години, що, можливо, варто розглянути для пацієнтів з мігренню, які відчувають сильну світлобоязнь.

Маломолекулярні антагоністи рецепторів пептиду, пов’язаного з геном кальцитоніну (CGRP), є новими та нещодавно схваленими засобами для лікування гострої форми мігрені та мають потенційно більш сприятливий профіль гострих серцево-судинних побічних ефектів, ніж триптани. Завегепант назальний спрей, перший антагоніст рецепторів CGRP для інтраназального введення для симптоматичного лікування пацієнтів, які страждають від гострих нападів мігрені, був схвалений FDA 9 березня 2023 року. Поява назального спрею завегепант збагатила лікування гострої мігрені; однак, порівняно з назальним спреєм завегепант, більшість методів лікування (наприклад, усі дози триптанів, MAP0004 і кеторолак), мали вищі OR для всіх результатів ефективності після дози, що може означати, що триптани залишатимуться нинішньою основою лікування препарати для інтраназального лікування гострої мігрені. Цей результат узгоджувався з результатами попереднього мета-аналізу, що передбачав порівняння пероральних гепантів з пероральними триптанами. Хоча назальний спрей завегепант може бути менш ефективним, ніж більшість досліджених втручань, він був пов’язаний з найменшою кількістю побічних ефектів, демонструючи, що цей новий абортивний засіб має кращий профіль безпеки та переносимості. Відсутність його судинозвужувальної активності забезпечує безпечнішу альтернативну терапію для пацієнтів, які наразі мають ризик серцево-судинних захворювань.

Буторфанол є потужним опіоїдним анальгетиком. Незважаючи на те, що назальний спрей буторфанол 1 мг показав деяку обмежену ефективність, дані щодо цього препарату були отримані з раніше опублікованої статті, яка була включена, і достовірність доказів була лише на низькому рівні. Рекомендації настійно не рекомендують рутинне використання буторфанолу в гострому лікуванні мігрені через високі ризики звикання, звикання, толерантності, синдрому відміни, побічних ефектів і головного болю від надмірного вживання ліків.

Враховуючи сприятливий профіль ефективності та безпеки інтраназального золмітриптану, видається багатообіцяючим покращити золмітриптан за допомогою нового пристрою доставки (подібного до AVP-825) або з допоміжною речовиною, що покращує проникнення (подібного до DFN-02), що могло б задовольнити поточні незадоволені потреби в терапії мігрені.

ДЖЕРЕЛО: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/