Тромбопрофілактика: сучасний погляд на гендерні відмінності

Серцево-судинні захворювання (ССЗ) залишаються основною причиною смерті в усьому світі. У 2016 р. від усіх причин ССЗ померло 17,9 млн осіб. У всьому світі від ішемічної хвороби серця (ІХС) загинуло близько 8,9 мільйона людей. Вона залишається першою причиною смерті; менш поширеним захворюванням є ішемічний інсульт із захворюваністю 7,6 мільйона людей у всьому світі.

Терапевтичні досягнення останніх десятиліть знизили смертність від серцево-судинних захворювань, а антитромботична терапія стала наріжним каменем медикаментозного лікування. В цей час застосовується ряд антитромботичних препаратів або для блокування активації тромбоцитів, або запобігання активації каскаду коагуляції, або для індукції фібринолізу після утворення згустку. З усім тим, хоча ці антитромботичні засоби переконливо продемонстрували свою ефективність у запобіганні фатальним атеротромботичним ускладненням, вони також несуть у собі невід'ємний ризик кровотечі (Ignacio Barriuso, 2022).

Гендерні відмінності у функції тромбоцитів

Тромбоцити є клітинами крові з кількома важливими біологічними функціями, оскільки вони регулюють цілісність судинної стінки, відіграють ключову роль у первинному гемостазі і модулюють тромботичні та запальні реакції на межі кровоносних судин. Статевий диморфізм та вікові відмінності в динаміці агрегації тромбоцитів у людини відомі вже кілька десятиліть. Такі результати можуть мати клінічне значення, оскільки антитромбоцитарна терапія є фундаментальним компонентом лікування ІХС і може вимагати індивідуальної адаптації до статі.

У роботі Becker та ін. у жінок відзначалася більш висока реактивність тромбоцитів до арахідонової кислоти та аденозиндифосфату (АДФ) на початку дослідження та після лікування низькими дозами аспірину, хоча після лікування у них спостерігалося таке ж чи більше зниження реактивності тромбоцитів. Так само Gremmel et al. виявили, що жіноча стать асоційована з більш вираженим утворенням лейкоцитарно-тромбоцитарних агрегатів і підвищеною реактивністю тромбоцитів, опосередкованою активованими протеазами рецепторами. Більш висока реактивність тромбоцитів у жінок була виявлена також у пацієнток, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію (ПАТТ) ацетилсаліциловою кислотою та клопідогрелем з використанням як стимулятор пептиду, що активує рецептор тромбіну. Потенційна підвищена реактивність тромбоцитів у жінок може бути пов'язана з декількома причинами, такими як більша кількість тромбоцитів та більша кількість поверхневих рецепторів у жінок в цілому, що вказує на більш інтенсивну активацію та агрегацію тромбоцитів, спричинену агоністами (Patti4).

Гендерні відмінності у каскаді коагуляції

Коагуляційний каскад вторинного гемостазу складається з серії реакцій, що каталізуються різними ферментами, відомими як фактори згортання крові, що зрештою призводить до утворення поперечно-зшитих фібринових конгломератів. На цей процес значно впливають коливання гормонального статусу, пов'язані з менструальним циклом, вагітністю, менопаузою, прийомом гормональних контрацептивів і препаратів замісної гормональної терапії (ЗГТ). Повідомлялося про циклічні зміни активності фактора фон Віллебранда (ФВ), фібриногену та активованого фактора VII під час нормального менструального циклу. Більш того, вагітність та пероральний прийом синтетичних естрогенів пов'язані з прогресивним підвищенням рівнів прокоагулянтних факторів, фактора Віллебранда та фібриногену, а також зі зниженням активності деяких регуляторних білків згортання (інгібітор шляху тканинного фактора, протеїн S, протеїн С та антитромбіну) (Maas A., 2021). Ці гормональні впливи значно збільшують ризик венозної тромбоемболії, тоді як їхній зв'язок із вищим ризиком артеріального тромбозу все ще є предметом дискусій. Слід бути обережними при інтерпретації даних про статеві відмінності у функції тромбоцитів та коагуляції, враховуючи неоднорідність досліджень in vitro, ex vivo та in vivo, множинні клінічні сценарії (тобто стани пре/постменопаузи або вагітність) та різні дози, шляхи введення та комбінації гормональної терапії.

Епідеміологія ішемічної хвороби серця у жінок

Клінічні прояви ІХС у жінок з'являються приблизно на 5-10 років пізніше ніж чоловіків і асоційовані з на 20% вищим скоригованим ризиком летального результату порівняно з чоловіками. Дослідження INTERHEART виявило важливість психосоціальних факторів ризику, включаючи депресію, стрес вдома або на роботі, нижчий соціально-економічний статус, посттравматичний стресовий розлад та тривожні розлади у виникненні та клінічному перебігу ІХС. Вони відіграють більш значну роль у жінок через більш високу поширеність. та у цій підгрупі пацієнтів. Примітно, що вплив цих факторів ризику на ІХС є як прямим, пов'язаним з їх патофізіологічними наслідками для нейроендокринної та серцево-судинної систем, так і непрямим, що є релевантними предикторами недотримання режиму лікування та нездорової поведінки, такого як куріння та малорухливий спосіб життя.

Хоча класичний гострий інфаркт міокарда (ГІМ) 1-го типу у чоловіків зустрічається у три рази частіше, ніж у жінок, інфаркт міокарда за відсутності обструкції коронарних артерій частіше зустрічається у жінок і спостерігається у 10,5% випадків ГКС порівняно з 3,4 % випадків у чоловіків. Повідомляється, що поширеність стрес-індукованої кардіоміопатії, також відомої як синдром Такоцубо (СТ), становить приблизно 2% усіх пацієнтів із клінічними проявами ІХС. Важливо, що з усіх випадків СТ 90% пацієнтів становлять жінки в постменопаузі, і, за оцінками, це захворювання присутнє у 5–6% усіх пацієнтів жіночої статі з підозрою на інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST (Renzo Laborante, 2022).

Тромботичний ризик у жінок з ІХС

Останнім часом застосування традиційних факторів ризику тромботичних ускладнень у жінок (наприклад, цукровий діабет, куріння) ставиться під сумнів, оскільки більшість досліджень проводиться переважно на чоловічій популяції. Статеві відмінності у відносному перевищенні серцево-судинного ризику, пов'язаного з цукровим діабетом (ЦД), були відзначені у кількох дослідженнях та підтверджені недавнім метааналізом індивідуальних даних 980 793 дорослих; цей аналіз показав, що жінки з ЦД мають у 3 рази підвищений ризик серцево-судинної смертності, тоді як ЦД лише подвоює ризик серцево-судинної смертності у чоловіків. На сьогодні причину такого відносного надмірного ризику у жінок, пов'язаного з наявністю ЦД, не з'ясовано.

Так само вплив паління на розвиток ІХС, мабуть, більше у жінок, ніж у чоловіків. Недавній метааналіз, що включав 2,4 мільйона осіб, показав, що жінки, що палять, мають на 25% більший ризик ІХС в порівнянні з чоловіками, що палять. Крім того, ожиріння має більший прогностичний вплив на жінок у порівнянні з чоловіками. Фактично, Framingham Heart Study показало, що ожиріння збільшує відносний ризик ІХС на 64% у жінок, порівняно з 46% у чоловіків. Однак ІМТ не можна використовувати як порівняльний захід розподілу жирової тканини між підлогами, оскільки критерій не дозволяє диференціювати жирову масу від безжирової. Насправді жінки мають значно більше загального жиру в організмі, ніж чоловіки з еквівалентним ІМТ. Дійсно, картина накопичення ліпідів відрізняється у жінок і чоловіків: у жінок частіше розвивається периферичне ожиріння з накопиченням жиру в сідницях, тоді як чоловіки схильні до центрального або андроїдного ожиріння. Однак після менопаузи розподіл жиру в організмі стає більш чоловічим. Центральний жир, на відміну від периферичного, вивільняє медіатори запалення, які впливають на метаболізм глюкози та жирів та сприяють розвитку метаболічного синдрому. Крім традиційних серцево-судинних факторів ризику, існує низка клінічних станів, унікальних для жінок, які, як було встановлено, пов'язані з підвищеним ризиком тромбоутворення. До них відносяться порушення вагітності, такі як прееклампсія, еклампсія та гестаційний діабет, гінекологічні захворювання (наприклад, синдром полікістозних яєчників, рання менопауза), аутоімунні та/або системні запальні захворювання, які, як відомо, непропорційно частіше вражають жінок у порівнянні з чоловіками. Як підтвердження прогностичного впливу нетрадиційних факторів ризику майже 20% всіх коронарних подій відбуваються за відсутності будь-яких традиційних факторів ризику у жінок. На жаль, придбана поінформованість про тромботичний ризик ще не призвела до змін у стандартному клінічному лікуванні (Renzo Laborante, 2022).

Ризик кровотечі у жінок

Кровотечі мають значний подальший вплив на результати смертності та захворюваності серед пацієнтів, які отримують антитромботичну терапію при ІХС. Відмінності, пов'язані зі статтю, спостерігаються і щодо ризику кровотечі. Дані 24 045 пацієнтів з ГКС із регістру GRACE показали, що жіноча стать асоційована з більш високим ризиком кровотечі (скориговане відношення шансів 1,43), навіть після контролю впливу інших змінних, включаючи вік, антитромботічну терапію, виконання інвазивних процедур та клінічну картину.

Це може мати кілька пояснень. По-перше, жінки з ІХС, як правило, старші та частіше мають супутні захворювання, такі як діабет, хронічна хвороба нирок та артеріальна гіпертензія під час ІХС – це добре відомі фактори ризику майбутніх геморагічних подій. По-друге, жінки мають більш високий ризик розвитку судинних ускладнень після хірургічного лікування ІХС, ймовірно, через менший розмір крові носних судин у жінок, а також відмінностей у судинній реактивності. Нарешті, у жінок може бути тенденція до прийому невідповідних доз антитромботичних засобів, оскільки зараз не існує відмінностей у рекомендаціях з дозування, хоча жінки, принаймні частково, мають меншу масу тіла, старший вік та вищий рівень ниркової недостатності, незважаючи на аналогічні рівні креатиніну у плазмі крові порівняно з чоловіками (Renzo Laborante, 2022).

Це цікаво

У фільмі 1983 року молода жінка, на ім'я Йентл, намагалася жити як чоловік, щоб здобути бажану освіту, стираючи кордони між традиційними гендерними ролями й соціальними кордонами, що глибоко вкоренилися. У 1991 р. на основі цього сюжету доктор Бернадін Хілі ввела вираз «синдром Йентл», щоб позначити феномен, при якому жінки, які страждають на ішемічну хворобу серця (ІХС), рідше, ніж чоловіки, отримують рекомендовані діагностичні тести, фармакотерапію та інвазивні методи лікування, цим демонструючи вищу частоту несприятливих результатів. Через тридцять один рік після визначення "синдрому Йентл" жінки все ще недостатньо вивчені, їм приділяється недостатньо уваги в аспектах діагностики та лікування. Їхня представленість у РКІ все ще занадто низька (максимум 30% від загальної вибірки), хоча їхня фармакодинамічна та фармакокінетична відповідь на антитромботичні препарати та їх вихідні ризики кровотечі та ішемії можуть значно відрізнятися від чоловіків. У нещодавньому звіті Hilleary та ін. порівняли частку жінок із встановленим діагнозом ІХС, які пройшли навчання пацієнтів щодо дієти, фізичних вправ, вживання тютюну та зниження ваги. Дивно, але після виправлення на каваріати з'ясувалося, що менша частка жінок отримала навчання пацієнтів, пов'язане з управлінням ризиком серцево-судинних захворювань. Відповідно, менша частка жінок досягає цільових рівнів зниження серцево-судинних факторів ризику. В цілому, як і раніше, існує гендерний розрив у цільовому управлінні факторами ризику при вторинній профілактиці, в основному в несприятливому для жінок напрямку.